ZEN003694 Kombinerat med Talazoparib hos patienter med återkommande äggstockscancer

Inklusionskriterier:

1. Kvinnor ålder ≥ 18 år (vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke)
2. ECOG-status 0 eller 1
3. Patologiskt dokumenterat äggstockscancer, äggledare eller primär peritoneal karcinom.
4. Tidigare behandling med PARPi antingen som underhålls- eller terapeutiska inställningar.
5. All återkommande äggstockscancer, både platinakänslig och platinaresistent, är tillåtna.
6. Har inte haft mer än 5 tidigare behandlingsregimer för cancerterapi, varav maximalt 4 var cytotoxiska kemoterapi- eller DNA-skada-responsmedel (troligen PARPi) innehållande kurer
7. Mätbar sjukdom per RECIST 1.1
8. Känd BRCA1/2-status

9. Adekvata laboratorieparametrar vid screening inklusive:

   1. Hemoglobin ≥ 9,0 gm/dL utan transfusioner under de 4 veckorna före screening
   2. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   3. Trombocytantal ≥ 150 000/mm3
   4. Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,0 x ULN eller om leverfunktionsavvikelser på grund av levermetastaser AST och ALAT ≤ 5,0 x ULN
   5. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN för patienter med känt Gilberts syndrom)
   6. Beräknat (Cockcroft-Gault-formel) eller uppmätt kreatininclearance ≥ 60 mL/min
   7. Protrombintid (PT), internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) < 1,5 x ULN
10. Kvinnliga försökspersoner kan inkluderas om de inte är i fertil ålder, permanent sterila eller som är postmenopausala, definierade som ingen mens på minst 1 år utan en alternativ medicinsk orsak och FSH-nivåer i postmenopausala intervallet. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder kan registreras om de konsekvent och korrekt använder en mycket effektiv form av preventivmedel. Mycket effektiva former av preventivmedel inkluderar: kombinerade (hormonella preventivmedel för östrogen och gestagen (orala, intravaginala, transdermala) förknippade med hämning av ägglossning; hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen (oral, injicerbar, implanterbar) förknippad med hämning av ägglossning; intrauterin enhet (IUD) ; intrauterint hormonfrisättande system (IUS); bilateral tubal ocklusion; vasektomiserad partner; sexuell abstinens. Kvinnliga försökspersoner bör inte donera ägg från tidpunkten för studieläkemedlets administrering till minst 7 månader därefter
11. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest före den första dosen av studieläkemedlet och måste gå med på serumgraviditetstest under studien.
12. Kvinnor får inte amma vid den första dosen av studieläkemedlet, under studiedeltagandet eller under 7 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
13. Förmåga att svälja kapslar och följa studieprocedurer.
14. Förmåga att förstå och vilja att underteckna formulär för informerat samtycke innan studieförfaranden påbörjas.

15. Patienter med tidigare diagnostiserade hjärnmetastaser är berättigade om de har avslutat sin behandling och har återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling eller operation före studieregistreringen, har avbrutit kortikosteroidbehandling för dessa metastaser i minst 4 veckor och är neurologiskt stabila med bevis för ingen sjukdomsprogression på 6 månader.

    Exklusions kriterier:

16. Aktuell eller förväntad användning av läkemedel som är kända för att vara starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 eller substrat för CYP1A2 med smala terapeutiska fönster. Starka inhibitorer, inducerare eller substrat måste avbrytas minst 7 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet.
17. Aktuell eller förväntad användning inom 7 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet, eller under studien, av starka P-gp-hämmare.
18. Användning av orala faktor Xa-hämmare (dvs rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) och faktor IIa-hämmare (dvs dabigatran). Heparin med låg molekylvikt är tillåtet
19. Strålning till >25 % av benmärgen
20. Behandling med en beninriktad radionuklid inom 6 veckor efter första dosen av studieläkemedlet
21. Föregående kemoterapi eller strålning inom 3 veckor efter studieinskrivning
22. Har tidigare fått en prövnings BET-hämmare (inklusive tidigare deltagande i studier med Zenith-läkemedlet, ZEN003694)
23. QTcF-intervall > 470 msek
24. Otillräcklig återhämtning från tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter förutom alopeci, trötthet och grad 2 neuropati
25. Icke-läkande sår, sår eller benfraktur (exklusive en patologisk benfraktur orsakad av en redan existerande patologisk benskada)
26. Hjärnmetastaser som inte är adekvat behandlade och/eller kliniskt stabila (efter utredarens bedömning) i minst 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas.
27. Patienter med ovariekarcinosarkom
28. Känd försämrad hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom såsom okontrollerad supraventrikulär arytmi, ventrikulär arytmi som kräver behandling eller kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionsklass III eller IV)
29. Myokardinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före den första administreringen av studieläkemedlet
30. Känt myelodysplastiskt syndrom
31. Andra kliniskt signifikanta komorbiditeter, såsom okontrollerad lungsjukdom, aktiv sjukdom i centrala nervsystemet, aktiv, okontrollerad bakteriell, viral eller svampinfektion(er) som kräver systemisk terapi, eller något annat tillstånd som kan äventyra säkerheten eller patientens deltagande i studie
32. Nedsättning av mag-tarmfunktionen som avsevärt kan förändra absorptionen av ZEN003694 eller talazoparib
33. Annan känd aktiv cancer som kräver behandling vid tidpunkten för studiestart eller som fortskred eller krävde behandling inom 3 år innan studieläkemedlet påbörjades (förutom för hudbasalcellscancer eller skivepitelcancer eller in situ livmoderhalscancer)

34. Historik med infektion med (screeningtest krävs inte): humant immunbristvirus; hepatit B-virus med för närvarande aktiv sjukdom definierad som hepatit B ytantigen (HBsAg) positivitet; eller hepatit C-virus såvida det inte tidigare behandlats och virusmängden inte kan upptäckas förutom följande situationer:

    • HIV-infekterade patienter på effektiv antiretroviral behandling med odetekterbar virusmängd inom 6 månader efter inskrivningen är berättigade till denna studie.
    • Patienter med en känd historia av hepatit B (definierad som hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktiv) eller känt aktivt hepatit C-virus (definierat som HCV RNA [kvalitativ] detekteras) infektion tillåts inkluderas om: deltagare på en stabil dos av antiviral terapi, HBV viral belastning under kvantifieringsgränsen. HCV-virusmängd under kvantifieringsgränsen.
35. Andra större operationer än diagnostisk kirurgi, tandkirurgi eller stentning inom 4 veckor före den första administreringen av studieläkemedlet
36. Samtidigt deltagande i en annan klinisk prövningsbehandling
37. Alla andra skäl som enligt utredaren skulle hindra patienten från att slutföra deltagande eller följa studieschemat