ZEN003694 associé au talazoparib chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récurrent

Critère d'intégration:

1. Femmes âgées de ≥ 18 ans (au moment de la signature du consentement éclairé)
2. Statut ECOG 0 ou 1
3. Ovaire, trompe de Fallope ou carcinome péritonéal primitif documenté pathologiquement.
4. Thérapie antérieure avec PARPi soit en tant qu'entretien ou paramètres thérapeutiques.
5. Tous les cancers de l'ovaire récidivants sensibles au platine et résistants au platine sont autorisés.
6. N'ont pas eu plus de 5 régimes de traitement anticancéreux antérieurs, dont un maximum de 4 étaient une chimiothérapie cytotoxique ou des agents de réponse aux dommages à l'ADN (comme PARPi) contenant des régimes
7. Maladie mesurable selon RECIST 1.1
8. Statut BRCA1/2 connu

9. Paramètres de laboratoire adéquats lors du dépistage, notamment :

   1. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL sans transfusions au cours des 4 semaines précédant le dépistage
   2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   3. Numération plaquettaire ≥ 150 000/mm3
   4. Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,0 x LSN ou si anomalies de la fonction hépatique dues à des métastases hépatiques AST et ALT ≤ 5,0 x LSN
   5. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (≤ 3,0 x LSN pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert connu)
   6. Clairance de la créatinine calculée (formule de Cockcroft-Gault) ou mesurée ≥ 60 mL/min
   7. Temps de prothrombine (PT), rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,5 x LSN
10. Les sujets féminins peuvent être inscrits s'ils ne sont pas en âge de procréer, stériles en permanence ou ménopausés, définis comme sans règles depuis au moins 1 an sans cause médicale alternative et des niveaux de FSH dans la plage post-ménopausique. Les sujets féminins en âge de procréer peuvent être inscrits s'ils utilisent régulièrement et correctement une forme de contraception hautement efficace. Les formes de contraception hautement efficaces comprennent : les contraceptifs hormonaux combinés (œstrogènes et progestatifs (oraux, intravaginaux, transdermiques) associés à l'inhibition de l'ovulation ; la contraception hormonale progestative seule (orale, injectable, implantable) associée à l'inhibition de l'ovulation ; le dispositif intra-utérin (DIU) ; système intra-utérin de libération d'hormones (SIU) ; occlusion tubaire bilatérale ; partenaire vasectomisé ; abstinence sexuelle. Les sujets féminins ne doivent pas donner d'ovules à partir du moment de l'administration du médicament à l'étude jusqu'à au moins 7 mois par la suite
11. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant la première dose du médicament à l'étude et doivent accepter des tests de grossesse sériques pendant l'étude.
12. Les femmes peuvent ne pas allaiter à la première dose du médicament à l'étude, pendant la participation à l'étude ou pendant 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
13. Capacité à avaler des gélules et à se conformer aux procédures d'étude.
14. Capacité à comprendre et volonté de signer un formulaire de consentement éclairé avant le début de toute procédure d'étude.

15. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment diagnostiquées sont éligibles s'ils ont terminé leur traitement et se sont remis des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie avant l'inscription à l'étude, ont interrompu le traitement aux corticostéroïdes pour ces métastases pendant au moins 4 semaines et sont neurologiquement stables avec des preuves de aucune progression de la maladie pendant 6 mois.

    Critère d'exclusion:

16. Utilisation actuelle ou prévue de médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ou des substrats du CYP1A2 avec des fenêtres thérapeutiques étroites. Les inhibiteurs, inducteurs ou substrats puissants doivent être arrêtés au moins 7 jours avant la première administration du médicament à l'étude.
17. Utilisation actuelle ou prévue dans les 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude, ou pendant l'étude, d'inhibiteurs puissants de la P-gp.
18. Utilisation d'inhibiteurs oraux du facteur Xa (c.-à-d. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) et d'inhibiteurs du facteur IIa (c.-à-d. dabigatran). L'héparine de bas poids moléculaire est autorisée
19. Rayonnement à > 25 % de la moelle osseuse
20. Traitement avec un radionucléide ciblant les os dans les 6 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
21. Chimiothérapie ou radiothérapie antérieure dans les 3 semaines suivant l'inscription à l'étude
22. Avoir déjà reçu un inhibiteur expérimental de BET (y compris une participation antérieure à des études avec le médicament Zenith, ZEN003694)
23. Intervalle QTcF > 470 ms
24. Récupération insuffisante des toxicités liées au traitement antérieur, à l'exception de l'alopécie, de la fatigue et de la neuropathie de grade 2
25. Plaie, ulcère ou fracture osseuse ne cicatrisant pas (à l'exclusion d'une fracture osseuse pathologique causée par une lésion osseuse pathologique préexistante)
26. Métastases cérébrales non traitées de manière adéquate et/ou cliniquement stables (à la discrétion de l'investigateur) pendant au moins 6 mois avant le début du traitement à l'étude.
27. Patientes atteintes d'un carcinosarcome ovarien
28. Fonction cardiaque altérée connue ou maladie cardiaque cliniquement significative telle qu'une arythmie supraventriculaire non contrôlée, une arythmie ventriculaire nécessitant un traitement ou une insuffisance cardiaque congestive (classe fonctionnelle III ou IV de la New York Heart Association)
29. Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précédant la première administration du médicament à l'étude
30. Syndrome myélodysplasique connu
31. D'autres comorbidités cliniquement significatives, telles qu'une maladie pulmonaire non contrôlée, une maladie active du système nerveux central, une ou plusieurs infections bactériennes, virales ou fongiques actives et non contrôlées nécessitant un traitement systémique, ou toute autre affection susceptible de compromettre la sécurité ou la participation du patient au étude
32. Altération de la fonction gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de ZEN003694 ou de talazoparib
33. Autre cancer actif connu nécessitant un traitement au moment de l'entrée à l'étude ou qui a progressé ou a nécessité un traitement dans les 3 ans précédant le début du médicament à l'étude (à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau ou du carcinome épidermoïde ou du cancer du col de l'utérus in situ)

34. Antécédents d'infection par (tests de dépistage non requis) : virus de l'immunodéficience humaine ; virus de l'hépatite B avec une maladie actuellement active définie comme la positivité de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ; ou le virus de l'hépatite C à moins d'avoir déjà été traité et que la charge virale soit indétectable, sauf dans les situations suivantes :

    • Les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois suivant l'inscription sont éligibles pour cet essai.
    • Les patients ayant des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (défini comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté) sont autorisés à être inclus si : participant recevant une dose stable de traitement antiviral, charge virale VHB inférieure à la limite de quantification. Charge virale VHC inférieure à la limite de quantification.
35. Chirurgie majeure autre que la chirurgie diagnostique, la chirurgie dentaire ou la pose d'un stent dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude
36. Participation simultanée à un autre essai clinique de traitement expérimental
37. Toute autre raison qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait le patient de terminer sa participation ou de suivre le calendrier de l'étude