ZEN003694 в сочетании с талазопарибом у пациентов с рецидивирующим раком яичников

Критерии включения:

1. Возраст женщин ≥ 18 лет (на момент подписания информированного согласия)
2. Состояние ECOG 0 или 1
3. Патологически документированная карцинома яичников, фаллопиевых труб или первичная перитонеальная карцинома.
4. Предшествующая терапия PARPi в качестве поддерживающей или терапевтической установки.
5. Допускаются все рецидивы рака яичников, как чувствительные, так и резистентные к платине.
6. Имели не более 5 предшествующих схем лечения рака, из которых максимум 4 были цитотоксической химиотерапией или агентами, реагирующими на повреждение ДНК (например, PARPi), содержащими схемы
7. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1
8. Известный статус BRCA1/2

9. Адекватные лабораторные параметры при скрининге, включая:

   1. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл без трансфузий в течение 4 недель до скрининга
   2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л
   3. Количество тромбоцитов ≥ 150 000/мм3
   4. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,0 x ВГН или при нарушениях функции печени из-за метастазов в печени АСТ и АЛТ ≤ 5,0 x ВГН
   5. Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН (≤ 3,0 х ВГН для пациентов с известным синдромом Жильбера)
   6. Расчетный (формула Кокрофта-Голта) или измеренный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин
   7. Протромбиновое время (PT), международное нормализованное отношение (INR) и частичное тромбопластиновое время (PTT) < 1,5 x ULN
10. Субъекты женского пола могут быть включены в исследование, если они не обладают детородным потенциалом, постоянно бесплодны или находятся в постменопаузе, что определяется отсутствием менструаций в течение как минимум 1 года без альтернативной медицинской причины и уровнем ФСГ в постменопаузальном диапазоне. Субъекты женского пола детородного возраста могут быть зачислены, если они постоянно и правильно используют высокоэффективную форму контрацепции. К высокоэффективным формам контрацепции относятся: комбинированные (эстроген-гестагенные гормональные контрацептивы (пероральные, интравагинальные, трансдермальные), связанные с торможением овуляции; только прогестагенные гормональные контрацептивы (пероральные, инъекционные, имплантируемые), связанные с торможением овуляции; внутриматочные спирали (ВМС). ; внутриматочная гормонорелизинговая система (ВМС); двусторонняя трубная окклюзия; партнер, подвергшийся вазэктомии; половое воздержание. Субъекты женского пола не должны быть донорами яйцеклеток с момента введения исследуемого препарата до истечения как минимум 7 месяцев после этого.
11. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность перед введением первой дозы исследуемого препарата и должны согласиться на сывороточные тесты на беременность во время исследования.
12. Женщины не могут кормить грудью при первой дозе исследуемого препарата, во время участия в исследовании или в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
13. Способность глотать капсулы и соблюдать процедуры исследования.
14. Способность понимать и готовность подписать форму информированного согласия до начала любых процедур исследования.

15. Пациенты с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили лечение и оправились от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до включения в исследование, прекратили лечение кортикостероидами по поводу этих метастазов в течение как минимум 4 недель и неврологически стабильны с признаками отсутствие прогрессирования заболевания в течение 6 мес.

    Критерий исключения:

16. Текущее или предполагаемое использование лекарств, которые, как известно, являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 или субстратами CYP1A2 с узкими терапевтическими окнами. Сильные ингибиторы, индукторы или субстраты должны быть прекращены по крайней мере за 7 дней до первого введения исследуемого препарата.
17. Текущее или предполагаемое использование сильных ингибиторов P-gp в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата или во время исследования.
18. Использование пероральных ингибиторов фактора Ха (например, ривароксабана, апиксабана, бетриксабана, эдоксабана, отамиксабана, летаксабана, эрибаксабана) и ингибиторов фактора IIa (например, дабигатрана). Разрешен низкомолекулярный гепарин.
19. Облучение >25% костного мозга
20. Лечение остеогенным радионуклидом в течение 6 недель после первой дозы исследуемого препарата
21. Предшествующая химиотерапия или облучение в течение 3 недель после включения в исследование
22. Ранее получали исследуемый ингибитор БЭТ (включая предыдущее участие в исследованиях препарата Зенит, ZEN003694)
23. Интервал QTcF > 470 мс
24. Недостаточное восстановление после предшествующей токсичности, связанной с лечением, за исключением алопеции, усталости и невропатии 2 степени.
25. Незаживающая рана, язва или перелом кости (не включая патологический перелом кости, вызванный ранее существовавшим патологическим поражением кости)
26. Метастазы в головной мозг, не подвергавшиеся адекватному лечению и/или клинически стабильные (по усмотрению исследователя) в течение как минимум 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
27. Пациенты с карциносаркомой яичников
28. Известное нарушение функции сердца или клинически значимое сердечное заболевание, такое как неконтролируемая наджелудочковая аритмия, желудочковая аритмия, требующая терапии, или застойная сердечная недостаточность (функциональный класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
29. Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата
30. Известный миелодиспластический синдром
31. Другие клинически значимые сопутствующие заболевания, такие как неконтролируемое заболевание легких, активное заболевание центральной нервной системы, активная неконтролируемая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция (инфекции), требующая системной терапии, или любое другое состояние, которое может поставить под угрозу безопасность или участие пациента в изучать
32. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта, которое может значительно изменить абсорбцию ZEN003694 или талазопариба.
33. Другой известный активный рак, требующий лечения на момент включения в исследование или прогрессировавший или требующий лечения в течение 3 лет до начала приема исследуемого препарата (за исключением базально-клеточного рака кожи или плоскоклеточного рака или рака шейки матки in situ)

34. Инфицирование в анамнезе (скрининг не требуется): вирус иммунодефицита человека; вирус гепатита В с активным в настоящее время заболеванием, определяемым как положительная реакция на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg); или вирус гепатита С, если ранее не проводилось лечение и вирусная нагрузка не определяется, за исключением следующих ситуаций:

    • Право на участие в этом испытании имеют ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после включения.
    • Пациенты с известным анамнезом инфекции гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или с известным активным вирусом гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественно]) могут быть включены, если: участник получает стабильную дозу противовирусной терапии, вирусная нагрузка ВГВ ниже предела количественного определения. Вирусная нагрузка ВГС ниже предела количественного определения.
35. Серьезная хирургия, кроме диагностической хирургии, стоматологической хирургии или стентирования в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата.
36. Одновременное участие в другом клиническом испытании лечения
37. Любая другая причина, которая, по мнению исследователя, помешает пациенту завершить участие или следовать графику исследования.