ZEN003694 Combinado con talazoparib en pacientes con cáncer de ovario recurrente

Criterios de inclusión:

1. Mujeres de edad ≥ 18 años (al momento de firmar el consentimiento informado)
2. Estado ECOG 0 o 1
3. Carcinoma peritoneal primario, de trompas de Falopio o de ovario documentado patológicamente.
4. Terapia previa con PARPi ya sea como entorno de mantenimiento o terapéutico.
5. Se permiten todos los cánceres de ovario recurrentes, tanto los sensibles al platino como los resistentes al platino.
6. Haber tenido no más de 5 regímenes de tratamiento de terapia contra el cáncer anteriores, de los cuales un máximo de 4 fueron quimioterapia citotóxica o regímenes que contienen agentes de respuesta al daño del ADN (como PARPi)
7. Enfermedad medible según RECIST 1.1
8. Estado conocido de BRCA1/2

9. Parámetros de laboratorio adecuados en la selección, incluidos:

   1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL sin transfusiones durante las 4 semanas previas a la Selección
   2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L
   3. Recuento de plaquetas ≥ 150.000/mm3
   4. Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,0 x ULN o si anomalías de la función hepática debidas a metástasis hepáticas AST y ALT ≤ 5,0 x ULN
   5. Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN para sujetos con síndrome de Gilbert conocido)
   6. Depuración de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) o medida ≥ 60 ml/min
   7. Tiempo de protrombina (PT), índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x ULN
10. Las mujeres pueden inscribirse si no están en edad fértil, están permanentemente estériles o son posmenopáusicas, definidas como sin menstruación durante al menos 1 año sin una causa médica alternativa y niveles de FSH en el rango posmenopáusico. Las mujeres en edad fértil pueden ser inscritas si utilizan de manera sistemática y correcta un método anticonceptivo altamente eficaz. Las formas altamente efectivas de anticoncepción incluyen: anticonceptivos hormonales combinados (estrógeno y progestágeno (oral, intravaginal, transdérmico) asociados con la inhibición de la ovulación; anticonceptivos hormonales de progestágeno solo (oral, inyectable, implantable) asociados con la inhibición de la ovulación; dispositivo intrauterino (DIU) ; sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU); oclusión tubárica bilateral; pareja vasectomizada; abstinencia sexual. Las mujeres no deben donar óvulos desde el momento de la administración del fármaco del estudio hasta al menos 7 meses después.
11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de la primera dosis del fármaco del estudio y deben aceptar las pruebas de embarazo en suero durante el estudio.
12. Las mujeres no pueden estar amamantando en la primera dosis del fármaco del estudio, durante la participación en el estudio o hasta 7 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
13. Capacidad para tragar cápsulas y cumplir con los procedimientos del estudio.
14. Capacidad para comprender y disposición para firmar el formulario de consentimiento informado antes del inicio de cualquier procedimiento de estudio.

15. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han completado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes de la inscripción en el estudio, han interrumpido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 4 semanas y están neurológicamente estables con evidencia de sin progresión de la enfermedad durante 6 meses.

    Criterio de exclusión:

16. Uso actual o anticipado de medicamentos conocidos por ser inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 o sustratos de CYP1A2 con ventanas terapéuticas estrechas. Los inhibidores, inductores o sustratos potentes deben interrumpirse al menos 7 días antes de la primera administración del fármaco del estudio.
17. Uso actual o previsto dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, o durante el estudio, de inhibidores potentes de la P-gp.
18. Uso de inhibidores orales del factor Xa (es decir, rivaroxabán, apixabán, betrixabán, edoxabán, otamixabán, letaxabán, eribaxabán) e inhibidores del factor IIa (es decir, dabigatrán). Se permite la heparina de bajo peso molecular
19. Radiación a >25% de la médula ósea
20. Tratamiento con un radionúclido dirigido al hueso dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
21. Quimioterapia o radiación previa dentro de las 3 semanas posteriores a la inscripción en el estudio
22. Haber recibido previamente un inhibidor de BET en investigación (incluida la participación previa en estudios con el fármaco Zenith, ZEN003694)
23. Intervalo QTcF > 470 ms
24. Recuperación insuficiente de toxicidades previas relacionadas con el tratamiento, excepto alopecia, fatiga y neuropatía de grado 2
25. Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza (sin incluir una fractura ósea patológica causada por una lesión ósea patológica preexistente)
26. Metástasis cerebrales no tratadas adecuadamente y/o clínicamente estables (a discreción del investigador) durante al menos 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
27. Pacientes con carcinosarcoma de ovario
28. Deterioro conocido de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, como arritmia supraventricular no controlada, arritmia ventricular que requiere tratamiento o insuficiencia cardíaca congestiva (clase funcional III o IV de la New York Heart Association)
29. Infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio
30. Síndrome mielodisplásico conocido
31. Otras comorbilidades clínicamente significativas, como enfermedad pulmonar no controlada, enfermedad activa del sistema nervioso central, infección(es) activa(s) bacteriana(s), viral(es) o fúngica(s) no controlada(s) que requiera(n) terapia sistémica, o cualquier otra condición que pueda comprometer la seguridad o la participación del paciente en el estudiar
32. Deterioro de la función gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de ZEN003694 o talazoparib
33. Otro cáncer activo conocido que requiere terapia en el momento del ingreso al estudio o que progresó o requirió tratamiento dentro de los 3 años anteriores al inicio del fármaco del estudio (excepto el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas o el cáncer de cuello uterino in situ)

34. Antecedentes de infección con (pruebas de detección no requeridas): virus de la inmunodeficiencia humana; virus de la hepatitis B con enfermedad actualmente activa definida como positividad para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg); o el virus de la hepatitis C, a menos que haya sido tratado previamente y la carga viral sea indetectable, excepto en las siguientes situaciones:

    • Los pacientes infectados por el VIH que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción son elegibles para este ensayo.
    • Se permite incluir a los pacientes con antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección por el virus de la hepatitis C activa conocida (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado) que pueden incluirse si: participante con una dosis estable de la terapia antiviral, la carga viral del VHB por debajo del límite de cuantificación. Carga viral del VHC por debajo del límite de cuantificación.
35. Cirugía mayor que no sea cirugía de diagnóstico, cirugía dental o colocación de stent en las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio
36. Participación simultánea en otro ensayo de tratamiento de investigación clínica
37. Cualquier otro motivo que, en opinión del investigador, impida que el paciente complete su participación o siga el cronograma del estudio.