ZEN003694 v kombinaci s talazoparibem u pacientek s recidivujícím karcinomem vaječníků

Kritéria pro zařazení:

1. Ženy ve věku ≥ 18 let (v době podpisu informovaného souhlasu)
2. Stav ECOG 0 nebo 1
3. Patologicky dokumentovaný karcinom vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální karcinom.
4. Předchozí léčba pomocí PARPi buď jako udržovací nebo terapeutická nastavení.
5. Všechny recidivující rakoviny vaječníků jak citlivé na platinu, tak rezistentní na platinu jsou povoleny.
6. neměli více než 5 předchozích léčebných režimů protinádorové léčby, z nichž maximálně 4 byly režimy obsahující cytotoxickou chemoterapii nebo činidla odezvy na poškození DNA (jako PARPi)
7. Měřitelná nemoc podle RECIST 1.1
8. Známý stav BRCA1/2

9. Adekvátní laboratorní parametry při screeningu včetně:

   1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl bez transfuze během 4 týdnů před screeningem
   2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
   3. Počet krevních destiček ≥ 150 000/mm3
   4. Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,0 x ULN nebo při abnormalitách jaterních funkcí v důsledku jaterních metastáz AST a ALT ≤ 5,0 x ULN
   5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN pro subjekty se známým Gilbertovým syndromem)
   6. Vypočtená (Cockcroft-Gaultův vzorec) nebo naměřená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min
   7. Protrombinový čas (PT), mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,5 x ULN
10. Ženy mohou být zařazeny, pokud nejsou ve fertilním věku, jsou trvale sterilní nebo jsou po menopauze, definované jako žádná menstruace po dobu alespoň 1 roku bez alternativní lékařské příčiny a hladiny FSH v postmenopauzálním rozmezí. Ženy ve fertilním věku mohou být zařazeny, pokud důsledně a správně používají vysoce účinnou formu antikoncepce. Mezi vysoce účinné formy antikoncepce patří: kombinovaná (estrogenová a gestagenní hormonální antikoncepce (perorální, intravaginální, transdermální) spojená s inhibicí ovulace; pouze gestagenní hormonální antikoncepce (perorální, injekční, implantovatelná) spojená s inhibicí ovulace; nitroděložní tělísko (IUD) nitroděložní systém uvolňující hormony (IUS); bilaterální uzávěr vejcovodů; vazektomizovaný partner; sexuální abstinence. Ženské subjekty by neměly darovat vajíčka od okamžiku podání studovaného léku do alespoň 7 měsíců poté
11. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru před první dávkou studovaného léku a musí souhlasit s těhotenskými testy v séru během studie.
12. Ženy nesmí kojit při první dávce studovaného léčiva, během účasti ve studii nebo 7 měsíců po poslední dávce studovaného léčiva.
13. Schopnost polykat tobolky a dodržovat studijní postupy.
14. Schopnost porozumět a ochota podepsat informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli studijních postupů.

15. Pacienti s dříve diagnostikovanými metastázami v mozku jsou způsobilí, pokud dokončili léčbu a zotavili se z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku před zařazením do studie, přerušili léčbu těchto metastáz kortikosteroidy po dobu alespoň 4 týdnů a jsou neurologicky stabilní s prokázanou bez progrese onemocnění po dobu 6 měsíců.

    Kritéria vyloučení:

16. Současné nebo očekávané užívání léků, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 nebo substráty CYP1A2 s úzkým terapeutickým oknem. Silné inhibitory, induktory nebo substráty musí být vysazeny nejméně 7 dní před prvním podáním studovaného léku.
17. Současné nebo předpokládané použití během 7 dnů před prvním podáním studovaného léčiva nebo během studie silných inhibitorů P-gp.
18. Použití perorálních inhibitorů faktoru Xa (tj. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) a inhibitory faktoru IIa (tj. dabigatran). Je povolen nízkomolekulární heparin
19. Záření do > 25 % kostní dřeně
20. Léčba radionuklidem cíleným na kost během 6 týdnů po první dávce studovaného léku
21. Předchozí chemoterapie nebo ozařování do 3 týdnů od zařazení do studie
22. Už jste dříve dostávali zkoumaný inhibitor BET (včetně předchozí účasti ve studiích s lékem Zenith, ZEN003694)
23. QTcF interval > 470 msec
24. Nedostatečné zotavení z předchozí toxicity související s léčbou s výjimkou alopecie, únavy a neuropatie 2. stupně
25. Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti (nezahrnuje patologickou zlomeninu kosti způsobenou již existující patologickou kostní lézí)
26. Mozkové metastázy nejsou adekvátně léčeny a/nebo klinicky stabilní (dle uvážení zkoušejícího) po dobu nejméně 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
27. Pacientky s ovariálním karcinosarkomem
28. Známá porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění, jako je nekontrolovaná supraventrikulární arytmie, ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo městnavé srdeční selhání (funkční třída III nebo IV New York Heart Association)
29. Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před prvním podáním studovaného léku
30. Známý myelodysplastický syndrom
31. Jiná klinicky významná přidružená onemocnění, jako je nekontrolované plicní onemocnění, aktivní onemocnění centrálního nervového systému, aktivní, nekontrolovaná bakteriální, virová nebo plísňová infekce vyžadující systémovou léčbu nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ohrozit bezpečnost nebo účast pacienta na studie
32. Porucha gastrointestinální funkce, která může významně změnit absorpci ZEN003694 nebo talazoparibu
33. Jiná známá aktivní rakovina vyžadující terapii v době vstupu do studie nebo která progredovala nebo vyžadovala léčbu během 3 let před zahájením studie (s výjimkou kožního bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo in situ rakoviny děložního čípku)

34. Anamnéza infekce (nevyžadují se screeningové testy): virus lidské imunodeficience; virus hepatitidy B s aktuálně aktivním onemocněním definovaným jako pozitivita povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg); nebo virem hepatitidy C, pokud nebyl dříve léčen a virová zátěž není detekovatelná, s výjimkou následujících situací:

    • Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní HIV na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od zařazení.
    • Pacienti se známou anamnézou infekce hepatitidy B (definované jako povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo známé aktivní infekce virem hepatitidy C (definované jako HCV RNA [kvalitativní]) mohou být zařazeni, pokud: účastník na stabilní dávce antivirové terapie, virová nálož HBV pod limitem kvantifikace. Virová nálož HCV pod limitem kvantifikace.
35. Velký chirurgický zákrok jiný než diagnostický chirurgický zákrok, zubní chirurgie nebo stentování během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku
36. Souběžná účast v jiném klinickém hodnocení léčby
37. Jakýkoli jiný důvod, který by podle názoru zkoušejícího bránil pacientovi dokončit účast nebo dodržovat plán studie