ZEN003694 in Kombination mit Talazoparib bei Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Weibliches Alter ≥ 18 Jahre (zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung)
2. ECOG-Status 0 oder 1
3. Pathologisch dokumentiertes Ovarial-, Eileiter- oder primäres Peritonealkarzinom.
4. Vorherige Therapie mit PARPi entweder als Erhaltungs- oder therapeutische Einstellungen.
5. Alle rezidivierenden Ovarialkarzinome, sowohl platinsensitiv als auch platinresistent, sind erlaubt.
6. Hatten nicht mehr als 5 vorherige Krebstherapie-Behandlungsschemata, von denen maximal 4 zytotoxische Chemotherapie oder DNA-Schadensreaktionsmittel (wie PARPi) enthaltende Schemata waren
7. Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1
8. Bekannter BRCA1/2-Status

9. Angemessene Laborparameter beim Screening, einschließlich:

   1. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl ohne Transfusionen während der 4 Wochen vor dem Screening
   2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
   3. Thrombozytenzahl ≥ 150.000/mm3
   4. Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,0 x ULN oder bei Leberfunktionsstörungen aufgrund von Lebermetastasen AST und ALT ≤ 5,0 x ULN
   5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN bei Personen mit bekanntem Gilbert-Syndrom)
   6. Berechnet (Cockcroft-Gault-Formel) oder gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
   7. Prothrombinzeit (PT), international normalisierte Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5 x ULN
10. Weibliche Probanden können aufgenommen werden, wenn sie nicht gebärfähig, dauerhaft steril oder postmenopausal sind, definiert als keine Menstruation für mindestens 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache und FSH-Spiegel im postmenopausalen Bereich. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter können aufgenommen werden, wenn sie konsequent und korrekt eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden. Zu den hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung gehören: kombinierte (Östrogen- und Gestagen-hormonelle Kontrazeptiva (oral, intravaginal, transdermal) in Verbindung mit Ovulationshemmung; hormonelle Verhütung nur mit Gestagen (oral, injizierbar, implantierbar) in Verbindung mit Ovulationshemmung; Intrauterinpessar (IUP) ; intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS); bilateraler Tubenverschluss; vasektomierter Partner; sexuelle Abstinenz. Weibliche Probanden sollten ab dem Zeitpunkt der Verabreichung des Studienmedikaments bis mindestens 7 Monate danach keine Eizellen spenden
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und müssen Serum-Schwangerschaftstests während der Studie zustimmen.
12. Frauen dürfen bei der ersten Dosis des Studienmedikaments, während der Studienteilnahme oder bis 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht stillen.
13. Fähigkeit, Kapseln zu schlucken und Studienverfahren einzuhalten.
14. Fähigkeit zum Verständnis und Bereitschaft zur Unterzeichnung der Einverständniserklärung vor Beginn von Studienverfahren.

15. Patienten mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie ihre Behandlung abgeschlossen haben und sich von den akuten Folgen einer Strahlentherapie oder Operation vor der Aufnahme in die Studie erholt haben, die Behandlung mit Kortikosteroiden für diese Metastasen für mindestens 4 Wochen unterbrochen haben und neurologisch stabil sind mit Nachweis von keine Krankheitsprogression für 6 Monate.

    Ausschlusskriterien:

16. Aktuelle oder erwartete Anwendung von Medikamenten, die bekanntermaßen starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder Substraten von CYP1A2 mit engen therapeutischen Fenstern sind. Starke Inhibitoren, Induktoren oder Substrate müssen mindestens 7 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments abgesetzt werden.
17. Aktuelle oder erwartete Anwendung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder während der Studie von starken P-gp-Inhibitoren.
18. Anwendung von oralen Faktor-Xa-Inhibitoren (d. h. Rivaroxaban, Apixaban, Betrixaban, Edoxaban, Otamixaban, Letaxaban, Eribaxaban) und Faktor-IIa-Inhibitoren (d. h. Dabigatran). Heparin mit niedrigem Molekulargewicht ist erlaubt
19. Bestrahlung von > 25 % des Knochenmarks
20. Behandlung mit einem auf den Knochen zielenden Radionuklid innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
21. Vorherige Chemotherapie oder Bestrahlung innerhalb von 3 Wochen nach Studieneinschluss
22. Haben zuvor einen Prüf-BET-Hemmer erhalten (einschließlich vorheriger Teilnahme an Studien mit Zenith-Medikament, ZEN003694)
23. QTcF-Intervall > 470 ms
24. Unzureichende Erholung von früheren behandlungsbedingten Toxizitäten mit Ausnahme von Alopezie, Müdigkeit und Neuropathie Grad 2
25. Nicht heilende Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche (ausgenommen pathologische Knochenbrüche, die durch eine vorbestehende pathologische Knochenläsion verursacht wurden)
26. Hirnmetastasen, die mindestens 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung nicht angemessen behandelt wurden und/oder klinisch stabil waren (nach Ermessen des Prüfarztes).
27. Patientinnen mit Ovarialkarzinomsarkom
28. Bekannte eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung wie unkontrollierte supraventrikuläre Arrhythmie, therapiebedürftige ventrikuläre Arrhythmie oder dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Funktionsklasse III oder IV)
29. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
30. Bekanntes myelodysplastisches Syndrom
31. Andere klinisch signifikante Komorbiditäten, wie z. B. unkontrollierte Lungenerkrankung, aktive Erkrankung des zentralen Nervensystems, aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion(en), die eine systemische Therapie erfordern, oder andere Erkrankungen, die die Sicherheit oder die Teilnahme des Patienten an der Behandlung beeinträchtigen könnten lernen
32. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion, die die Resorption von ZEN003694 oder Talazoparib erheblich verändern kann
33. Anderer bekannter aktiver Krebs, der zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine Therapie erforderte oder der innerhalb von 3 Jahren vor Beginn des Studienmedikaments fortschritt oder eine Behandlung erforderte (außer Basalzellkarzinom der Haut oder Plattenepithelkarzinom oder In-situ-Zervixkarzinom)

34. Vorgeschichte einer Infektion mit (Screening-Tests nicht erforderlich): Humanes Immundefizienz-Virus; Hepatitis-B-Virus mit aktuell aktiver Erkrankung, definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Positivität; oder Hepatitis-C-Virus, es sei denn, es wurde zuvor behandelt und die Viruslast ist nicht nachweisbar, außer in den folgenden Situationen:

    • HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach der Aufnahme sind für diese Studie geeignet.
    • Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Infektion (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder einer bekannten aktiven Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) dürfen aufgenommen werden, wenn: Teilnehmer mit einer stabilen Dosis der antiviralen Therapie, HBV-Viruslast unter der Bestimmungsgrenze. HCV-Viruslast unterhalb der Bestimmungsgrenze.
35. Größere Operation außer diagnostischer Chirurgie, Zahnchirurgie oder Stentimplantation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
36. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfbehandlungsstudie
37. Jeder andere Grund, der nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten daran hindern würde, die Teilnahme abzuschließen oder den Studienplan einzuhalten