美沙酮在接受体外循环心脏手术的成人中的药代动力学

介绍：

药代动力学研究药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。 有多种情况会影响药物的预期药代动力学行为。 例如，在心脏手术中，大多数手术都需要让心脏停止跳动。 为此，使用不同的心脏停搏液和体外循环机 (ECC) 使氧合和血液循环继续到身体的其他部位。 体外循环 (CPB) 的建立涉及深刻的变化，可以改变药代动力学和对药物的临床反应。 因此，为了在使用时达到最佳剂量，必须充分了解这些变化的幅度和方向，尤其是每种药物。 为了优化心脏手术的术后疼痛管理，其他药物已被用作吗啡或芬太尼推注的常规管理的替代方法。 美沙酮具有使其具有吸引力的药代动力学和药效学特征；然而，尽管它是一种相对较老的药物，但它在心脏手术中的应用却相对较新。 迄今为止，很少有关于在单一术中推注方案中使用美沙酮的研究发表，两项研究都报告了积极的结果。 然而，迄今为止，还没有药代动力学或药效学研究为在这种情况下接受体外循环的患者如何给药和调整美沙酮剂量提供指导。

理论框架药代动力学是药理学的一个分支，研究药物剂量与其血浆浓度之间的关系，即“身体对药物的作用”。 药代动力学研究药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。

隔室药代动力学模型作为概念化该研究的一种方式出现。 他们将生物体描述为一组隔间，其中每个隔间代表生物材料的一部分，药物应该在其中均匀分布并具有相同的动力学特性。 可以使用 1 个或多个隔室来描述药物的动力学。 对于人口参数的估计，需要特定的研究方法，以最准确和精确地估计人口参数，包括固定效应以及个体内和个体内的随机效应。 在假设已知概率分布的可用参数方法中，广泛使用的一种是非线性混合效应模型。 由 Sheiner 和 Beal 提出，是目前大人群药代动力学分析的参考方法。 这种方法允许在不忽略观察数据中存在的大量限制的情况下估计个体间的变异性。

从临床角度来看，有多种情况可以改变药物的预期药代动力学行为；例如，疾病可以改变不同器官的生理功能，改变血液流动并改变某些药物的代谢和消除。 另一个例子是心脏手术，其中为了实现大多数手术，需要停止心脏。 为此，使用不同的心脏停搏液和体外循环机 (CPB)，使氧合和血液循环在手术过程中继续流向身体的其他部位。 CPB 的建立涉及深刻的变化，可以改变药代动力学和对药物的临床反应。 因此，为了在使用时达到最佳剂量，必须充分了解这些变化的幅度和方向，尤其是每种药物。

在 CPB 开始时，急性血液稀释可导致几乎所有药物的血浆浓度降低。 心脏手术中经常使用的低温也可以降低肝脏中的代谢活动，从而降低代谢清除率。 充氧器膜、储液器过滤器和 ECC 回路可以隔离不同数量的某些药物。 芬太尼会发生这种情况，最初描述的是进入体外循环后血浆浓度降低 25%。 对舒芬太尼描述了类似的效果。 对于通过血浆酯酶代谢的瑞芬太尼，在低温下观察到清除率降低（每 1ºC 降低 6.3%）。 在这方面，尚未描述美沙酮的药代动力学如何在这些患者中发生变化。

美沙酮是一种合成阿片类药物，具有药代动力学和药效学特征，使其在围手术期使用具有吸引力，无论是在急性疼痛还是在慢性疼痛中。 其较长的半衰期允许更稳定的剂量间血浆水平。 以 0.2 至 0.3 mg / kg 的单次剂量给药，与短效阿片类药物相比，它没有更高的不良反应发生率，达到 24 小时至 35 小时的镇痛持续时间。 它与血浆蛋白高度结合。 60% 到 90% 的循环与蛋白质结合，主要是酸性糖蛋白。 与吗啡不同，它在肝脏生物转化后不会产生活性代谢物，也不会在肾衰竭中蓄积，这使其可用于慢性肾病或血液透析患者。 与其他阿片类药物相比，它便宜。 除了对阿片受体的作用外，它还减少了参与急性和慢性疼痛过程的血清素和去甲肾上腺素的再摄取。 它还对 NMDA 谷氨酸能受体发挥拮抗作用。 谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性氨基酸，参与脊髓水平的伤害感受传递过程。 它对疼痛通路的作用主要通过离子型受体（AMPA、NMDA 和 Kainic）介导，这些受体参与痛觉过敏（对伤害性刺激的反应加剧）和异常性疼痛（痛阈降低）状态的产生和维持。 这些特性使其在缓解神经性疼痛方面具有潜在的功效，在治疗慢性疼痛和癌症疼痛方面也显示出良好的效果。

充分控制术后疼痛是心脏手术中的一个相关问题。 急性疼痛治疗不当会产生严重的有害影响，即；由于心肌耗氧量增加，交感神经系统激活、心动过速、心律失常和缺血。 肺部不良反应（肺不张和肺炎）、胃肠道（肠梗阻）、肌肉骨骼（肌肉无力）、内分泌（低血糖）和心理（抑郁）。 这些并发症的存在会延迟并使康复变得困难。 根据目前的技术，据报道急性疼痛的发生率在 30% 到 75% 之间，前 2 天的强度更大。 术后疼痛程度高的患者发生慢性疼痛的风险是其 3.5 倍，治疗不当可导致难以控制的慢性或神经性疼痛。 心脏手术后第一年慢性疼痛的发生率可达 30-40%。

在这种情况下，使用美沙酮可以带来某些优势。 它的长半衰期将允许建立简化的给药方案，与考虑间歇推注芬太尼或吗啡的常规管理相比，剂量之间血浆水平的变异性更小。 它的药代动力学允许每天服用一剂，而不管连续输液泵的需要和成本如何。 美沙酮可以通过优化急性疼痛控制及其抗 NMDA 活性来降低慢性疼痛的发生率。 最后，描述了心脏保护特性。

尽管是一种相对较老的药物，但在心脏手术中使用美沙酮作为短效阿片类药物（芬太尼或吗啡）的替代品是相对较新的。 很少有关于在心脏手术中使用术中美沙酮的研究发表，并且有两个报告了充分的临床效果和积极的结果。 尽管充分的术后临床效果表明仅接受体外循环心脏手术不会使术后美沙酮浓度发生显着变化，但美沙酮在这些情况下的实际药代动力学行为尚不清楚。 迄今为止，尚无药代动力学或药效学研究为这些患者的美沙酮给药剂量和调整剂量提供指导。