Farmacokinetiek van methadon bij volwassenen die een hartoperatie ondergaan met extracorporale circulatie

Invoering:

Farmacokinetiek bestudeert de processen van absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van een geneesmiddel. Er zijn meerdere aandoeningen die het verwachte farmacokinetische gedrag van een geneesmiddel kunnen beïnvloeden. Bij hartchirurgie vereisen de meeste operaties bijvoorbeeld het stoppen van het hart. Hiervoor worden verschillende oplossingen voor cardioplegie en een extracorporale circulatiemachine (ECC) gebruikt om zuurstofvoorziening en bloedcirculatie naar de rest van het lichaam mogelijk te maken. De oprichting van Cardiopulmonale bypass (CPB) brengt diepgaande veranderingen met zich mee die de farmacokinetiek en klinische respons op geneesmiddelen kunnen veranderen. Een adequate kennis van de omvang en richting van deze veranderingen is daarom voor elk geneesmiddel in het bijzonder noodzakelijk om een ​​optimale dosering op het moment van gebruik te bereiken. Om postoperatieve pijnbestrijding bij hartchirurgie te optimaliseren, zijn andere geneesmiddelen gebruikt als alternatief voor de gebruikelijke behandeling van bolussen met morfine of fentanyl. Methadon heeft farmacokinetische en farmacodynamische kenmerken die het aantrekkelijk maken; ondanks dat het een relatief oud medicijn is, is het gebruik ervan bij hartchirurgie relatief recent. Tot op heden zijn er weinig studies gepubliceerd met het gebruik van methadon in een enkelvoudig intraoperatief bolusschema, beide studies rapporteren positieve resultaten. Tot op heden zijn er echter geen farmacokinetische of farmacodynamische onderzoeken die richtlijnen geven voor het doseren en aanpassen van de dosis methadon bij patiënten die in deze context een cardiopulmonale bypass ondergaan.

THEORETISCH KADER Farmacokinetiek is de tak van de farmacologie die de relatie bestudeert tussen de dosis van een geneesmiddel en de plasmaconcentraties ervan, "wat het lichaam met het geneesmiddel doet". Farmacokinetiek bestudeert de processen van absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van een geneesmiddel.

Farmacokinetische compartimentmodellen komen naar voren als een manier om deze studie te conceptualiseren. Ze beschrijven het organisme als een reeks compartimenten waarin elk een deel van het biologische materiaal vertegenwoordigt waarin het medicijn gelijkmatig wordt verdeeld en dezelfde kinetische eigenschappen heeft. Het is mogelijk om 1 of meerdere compartimenten te gebruiken om de kinetiek van een geneesmiddel te beschrijven. Voor de schatting van populatieparameters zijn specifieke onderzoeksmethodes vereist die de meest accurate en precieze schatting van populatieparameters mogelijk maken, zowel van fixed effect als van inter- en intra-individueel random effect. Van de beschikbare parametrische methoden, die uitgaan van een bekende kansverdeling, wordt het niet-lineaire mixed effects-model veel gebruikt. Voorgesteld door Sheiner en Beal, is het momenteel de referentiemethode in farmacokinetische analyse in grote bevolkingsgroepen. Deze methode maakt het mogelijk om de interindividuele variabiliteit te schatten zonder het grote aantal beperkingen in de waarnemingsgegevens te negeren.

Vanuit klinisch perspectief zijn er meerdere aandoeningen die het verwachte farmacokinetische gedrag van een geneesmiddel kunnen veranderen; ziekten kunnen bijvoorbeeld de fysiologische functies van verschillende organen wijzigen, de bloedstroom veranderen en het metabolisme en de eliminatie van sommige medicijnen veranderen. Een ander voorbeeld is het geval van hartchirurgie waarbij het voor de realisatie van de meeste operaties nodig is om het hart te stoppen. Hiervoor worden verschillende oplossingen voor cardioplegie en een extracorporale circulatiemachine (CPB) gebruikt om zuurstofvoorziening en bloedcirculatie naar de rest van het lichaam mogelijk te maken tijdens de chirurgische ingreep. De oprichting van het CPB brengt ingrijpende veranderingen met zich mee die de farmacokinetiek en de klinische respons op geneesmiddelen kunnen veranderen. Een adequate kennis van de omvang en richting van deze veranderingen is daarom voor elk geneesmiddel in het bijzonder noodzakelijk om een ​​optimale dosering op het moment van gebruik te bereiken.

Aan het begin van CPB kan acute hemodilutie een verlaging van de plasmaconcentratie van bijna elk geneesmiddel veroorzaken. Onderkoeling, vaak gebruikt bij hartchirurgie, kan ook de metabolische activiteit in de lever verminderen en zo de metabolische klaring verminderen. Het oxygenatormembraan, de reservoirfilters en het ECC-circuit kunnen verschillende hoeveelheden van sommige medicijnen opvangen. Dit gebeurt bij fentanyl, waarvoor aanvankelijk een afname van de plasmaconcentratie van 25% bij binnenkomst in het CPB werd beschreven. Een soortgelijk effect werd beschreven voor sulfentanil. In het geval van remifentanil dat wordt gemetaboliseerd door plasma-esterasen, wordt een afname van de klaring waargenomen met hypothermie (6,3% per 1ºC). In dit verband is niet beschreven hoe de farmacokinetiek van methadon bij deze patiënten zou kunnen veranderen.

Methadon is een synthetisch opioïde met farmacokinetische en farmacodynamische kenmerken die het aantrekkelijk maken voor perioperatief gebruik, zowel bij acute pijn als bij chronische pijn. De lange halfwaardetijd maakt stabielere plasmaspiegels tussen doses mogelijk. Toegediend in een enkele dosis van 0,2 tot 0,3 mg / kg, is het niet geassocieerd met een hogere incidentie van bijwerkingen (vergeleken met kortwerkende opioïden), waarbij een duur van analgesie tussen 24 uur en 35 uur wordt bereikt. Het is sterk gebonden aan plasma-eiwitten. Tussen 60 en 90% circuleert gebonden aan eiwitten, voornamelijk zure glycoproteïne. In tegenstelling tot morfine genereert het geen actieve metabolieten na biotransformatie in de lever en accumuleert het niet bij nierfalen, waardoor het kan worden gebruikt bij patiënten met chronische nierziekte of hemodialyse. Het is goedkoop in vergelijking met andere opioïden. Naast zijn werking op opioïde receptoren, vermindert het de heropname van serotonine en noradrenaline die betrokken zijn bij acute en chronische pijnprocessen. Het oefent ook antagonistische activiteit uit op NMDA glutamaterge receptoren. Glutamaat is het belangrijkste prikkelende aminozuur van het centrale zenuwstelsel en neemt deel aan de processen van nociceptieve overdracht op ruggengraatniveau. De werking ervan op pijnpaden wordt voornamelijk gemedieerd door ionotrope receptoren (AMPA, NMDA en Kainic) die betrokken zijn bij het genereren en in stand houden van staten van hyperalgesie (verergerde reactie op schadelijke prikkels) en allodynie (verminderde pijndrempel). Deze eigenschappen geven het potentiële effectiviteit bij het verlichten van neuropathische pijn, en laat ook goede resultaten zien bij de behandeling van chronische pijn en kankerpijn.

Adequate controle van postoperatieve pijn is een relevant punt bij hartchirurgie. Slecht behandelde acute pijn kan ernstige schadelijke effecten hebben, namelijk; activering van het sympathische systeem, tachycardie, aritmieën en ischemie als gevolg van een verhoogd myocardiaal zuurstofverbruik. Pulmonale bijwerkingen (atelectase en longontsteking), gastro-intestinaal (ileus), musculoskeletaal (spierzwakte), endocrien (hypoglykemie) en psychologisch (depressie). De aanwezigheid van deze complicaties vertraagt ​​en bemoeilijkt het herstel. Met de huidige technieken worden incidenties van acute pijn tussen 30 en 75% gerapporteerd, met een grotere intensiteit gedurende de eerste 2 dagen. Patiënten met hoge niveaus van postoperatieve pijn hebben 3,5 keer meer risico op chronische pijn en hun ontoereikende behandeling kan leiden tot chronische of neuropathische pijn die moeilijk te behandelen is. De incidentie van chronische pijn na een hartoperatie kan in het eerste jaar oplopen tot 30-40% van de patiënten.

In dit scenario kan het methadongebruik bepaalde voordelen opleveren. De lange halfwaardetijd zou het mogelijk maken om vereenvoudigde doseringsschema's op te stellen met minder variabiliteit in plasmaspiegels tussen doses dan bij de gebruikelijke behandeling waarbij fentanyl of morfine wordt overwogen in intermitterende bolussen. Dankzij de farmacokinetiek kan het in één dosis per dag worden toegediend, ongeacht de noodzaak en kosten van een continue infuuspomp. Methadon zou de incidentie van chronische pijn kunnen verminderen door de acute pijnbestrijding en de anti-NMDA-activiteit ervan te optimaliseren. Ten slotte zijn cardioprotectieve eigenschappen beschreven.

Ondanks dat het een relatief oud medicijn is, is het gebruik van methadon als alternatief voor kortwerkende opioïden (fentanyl of morfine) bij hartchirurgie relatief recent. Er zijn weinig studies gepubliceerd met het gebruik van intraoperatieve methadon bij hartchirurgie en twee rapporteren een adequaat klinisch effect met positieve resultaten. Hoewel de aanwezigheid van een adequaat postoperatief klinisch effect suggereert dat blootstelling aan hartchirurgie met alleen een cardiopulmonale bypass geen significante verandering in postoperatieve methadonconcentraties veroorzaakt, is het feitelijke farmacokinetische gedrag van methadon onder deze omstandigheden niet bekend. Tot op heden zijn er geen farmacokinetische of farmacodynamische onderzoeken die richtlijnen geven voor het doseren en aanpassen van de dosis methadon bij deze patiënten.