体外循環を伴う心臓手術を受ける成人におけるメタドンの薬物動態

序章：

薬物動態は、薬物の吸収、分布、代謝、および排泄のプロセスを研究します。 薬物の予想される薬物動態学的挙動に影響を与える可能性のある条件は複数あります。 たとえば、心臓手術では、ほとんどの手術で心臓を止める必要があります。 このために、さまざまな心臓麻痺ソリューションと体外循環装置 (ECC) を使用して、酸素化と血液循環を体の残りの部分に継続させます。 心肺バイパス (CPB) の確立には、薬物動態と薬物に対する臨床反応を変える可能性のある大きな変化が伴います。 したがって、使用時に最適な投与量を達成するためには、特に各薬物について、これらの変化の大きさと方向について十分な知識が必要です。 心臓手術における術後疼痛管理を最適化するために、モルヒネまたはフェンタニルのボーラス投与の通常の管理に代わるものとして、他の薬剤が使用されてきました。 メタドンには、魅力的な薬物動態学的および薬力学的特性があります。ただし、比較的古い薬であるにもかかわらず、心臓手術での使用は比較的最近のことです。 今日まで、単一の術中ボーラス方式でメタドンを使用した研究はほとんど発表されておらず、両方の研究で肯定的な結果が報告されています。 しかし、現在のところ、心肺バイパスを受けている患者におけるメタドンの投与方法および投与量の調整方法に関するガイダンスを提供する薬物動態学的または薬力学的研究はありません。

理論的枠組み 薬物動態は、薬物の投与量とその血漿中濃度との関係、つまり「身体が薬物に対して行うこと」を研究する薬理学の一分野です。 薬物動態は、薬物の吸収、分布、代謝、および排泄のプロセスを研究します。

コンパートメント薬物動態モデルは、この研究を概念化する方法として登場します。 彼らは生物を一連のコンパートメントとして説明しており、各コンパートメントは薬物が均一に分布し、同じ速度論的特性を持つ生体物質の一部を表しています。 薬物の動態を記述するために、1 つ以上のコンパートメントを使用することができます。 母集団パラメーターの推定には、固定効果と個人間および個人内のランダム効果の両方の母集団パラメーターの最も正確で正確な推定を可能にする特定の研究方法が必要です。 既知の確率分布を仮定する使用可能なパラメトリック手法の中で、広く使用されているのは非線形混合効果モデルです。 Sheiner と Beal によって提案されたこの方法は、現在、大規模集団における薬物動態分析の参照方法となっています。 この方法により、観測データに存在する多数の制限を無視することなく、個人間の変動性を推定できます。

臨床的な観点から、薬物の予想される薬物動態学的挙動を変える可能性がある複数の条件があります。たとえば、病気はさまざまな臓器の生理学的機能を変化させ、血流を変化させ、一部の薬物の代謝と排泄を変化させる可能性があります。 もう 1 つの例は、ほとんどの手術を実現するために心臓を停止する必要がある心臓手術の場合です。 このため、さまざまな心臓麻痺ソリューションと体外循環装置 (CPB) を使用して、外科手術中に酸素化と血液循環を体の残りの部分に継続できるようにします。 CPBの確立には、薬物動態と薬物に対する臨床反応を変える可能性のある大きな変化が伴います。 したがって、使用時に最適な投与量を達成するためには、特に各薬物について、これらの変化の大きさと方向について十分な知識が必要です。

CPB の開始時に、急性の血液希釈により、ほとんどすべての薬物の血漿濃度が低下する可能性があります。 心臓手術で頻繁に使用される低体温療法も、肝臓の代謝活動を低下させ、代謝クリアランスを低下させる可能性があります。 人工肺膜、リザーバー フィルター、および ECC 回路は、さまざまな量の薬物を隔離することができます。 これはフェンタニルで起こり、CPBに入ると血漿濃度が25％減少することが最初に報告されました。 スルフェンタニルについても同様の効果が報告されています。 血漿エステラーゼによって代謝されるレミフェンタニルの場合、低体温でクリアランスの減少が観察されます (1℃あたり 6.3%)。 これに関連して、メタドンの薬物動態がこれらの患者でどのように変化するかは説明されていません。

メタドンは、急性疼痛および慢性疼痛の両方における周術期の使用に魅力的な薬物動態学的および薬力学的特性を有する合成オピオイドです。 その長い半減期により、投与間の血漿レベルがより安定します。 0.2 から 0.3 mg/kg の単回投与では、24 時間から 35 時間の間の鎮痛持続時間に達し、(短時間作用型オピオイドと比較して) 副作用の発生率が高くなることはありません。 血漿タンパク質と強く結合します。 60 ～ 90% がタンパク質、主に酸性糖タンパク質に結合して循環します。 モルヒネとは異なり、肝臓の生体内変化後に活性代謝物を生成せず、腎不全に蓄積しないため、慢性腎臓病または血液透析患者に使用できます. 他のオピオイドに比べて安価です。 オピオイド受容体に対する作用に加えて、急性および慢性の痛みの過程に関与するセロトニンとノルエピネフリンの再取り込みを減少させます。 また、NMDA グルタミン酸作動性受容体で拮抗活性を発揮します。 グルタミン酸は、中枢神経系の主要な興奮性アミノ酸であり、脊髄レベルでの侵害受容伝達のプロセスに関与しています。 痛みの経路に対するその作用は、主に、痛覚過敏 (侵害刺激に対する反応の悪化) およびアロディニア (痛みの閾値の低下) の状態の生成と維持に関与するイオノトロピック受容体 (AMPA、NMDA、およびカイニック) を介して媒介されます。 これらの特性により、神経因性疼痛の緩和に潜在的な有効性がもたらされ、慢性疼痛および癌性疼痛の治療にも優れた結果が示されています.

術後疼痛の適切な制御は、心臓手術に関連する問題です。 急性疼痛の治療が不十分であると、深刻な悪影響が生じる可能性があります。交感神経系の活性化、心筋酸素消費量の増加による頻脈、不整脈、虚血。 肺への悪影響（無気肺および肺炎）、胃腸（イレウス）、筋骨格（筋力低下）、内分泌（低血糖）および心理的（うつ病）。 これらの合併症の存在は、回復を遅らせ、困難にします。 現在の技術では、30 ～ 75% の急性痛の発生率が報告されており、最初の 2 日間はさらに激しさを増しています。 術後疼痛のレベルが高い患者は慢性疼痛のリスクが 3.5 倍あり、不適切な治療は管理が困難な慢性または神経因性疼痛につながる可能性があります。 心臓手術後の慢性疼痛の発生率は、最初の 1 年間で患者の 30 ～ 40% に達する可能性があります。

このシナリオでは、メタドンの使用は特定の利点をもたらす可能性があります。 その長い半減期により、フェンタニルまたはモルヒネを断続的なボーラスで考慮する通常の管理よりも、投与間の血漿レベルの変動が少ない、単純化された投与スケジュールの確立が可能になります。 その薬物動態により、持続注入ポンプの必要性とコストに関係なく、1 日 1 回の投与で投与できます。 メタドンは、急性疼痛の制御とその抗 NMDA 活性を最適化することにより、慢性疼痛の発生率を低下させる可能性があります。 最後に、心保護特性が記載されています。

比較的古い薬であるにもかかわらず、心臓手術で短時間作用型オピオイド (フェンタニルまたはモルヒネ) の代替としてメタドンが使用されるようになったのは比較的最近のことです。 心臓手術で術中メタドンを使用した研究はほとんど発表されておらず、2 つの研究では適切な臨床効果と肯定的な結果が報告されています。 術後の十分な臨床効果の存在は、心肺バイパスのみを伴う心臓手術への曝露が術後のメタドン濃度に有意な変化をもたらさないことを示唆しているが、これらの状況におけるメタドンの実際の薬物動態学的挙動は不明である. 今日まで、これらの患者におけるメタドンの投与方法および投与量の調整方法に関するガイダンスを提供する薬物動態学的または薬力学的研究はありません。