Pharmacocinétique de la méthadone chez les adultes subissant une chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle

Introduction:

La pharmacocinétique étudie les processus d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'excrétion d'un médicament. Plusieurs conditions peuvent affecter le comportement pharmacocinétique attendu d'un médicament. En chirurgie cardiaque, par exemple, la plupart des interventions chirurgicales nécessitent l'arrêt du cœur. Pour cela, différentes solutions de cardioplégie et une machine de circulation extracorporelle (ECC) sont utilisées pour permettre à l'oxygénation et à la circulation sanguine de se poursuivre vers le reste du corps. La mise en place de la circulation extracorporelle (PCB) implique des changements profonds qui peuvent altérer la pharmacocinétique et la réponse clinique aux médicaments. Une connaissance adéquate de l'ampleur et de la direction de ces changements est donc nécessaire pour chaque médicament en particulier, afin d'atteindre un dosage optimal au moment de l'utilisation. Afin d'optimiser la prise en charge de la douleur postopératoire en chirurgie cardiaque, d'autres médicaments ont été utilisés en alternative à la prise en charge habituelle des bolus de morphine ou de fentanyl. La méthadone possède des caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques qui la rendent attractive ; cependant, bien qu'il s'agisse d'un médicament relativement ancien, son utilisation en chirurgie cardiaque est relativement récente. À ce jour, peu d'études ont été publiées avec l'utilisation de la méthadone dans un schéma de bolus peropératoire unique, les deux études rapportent des résultats positifs. Cependant, à ce jour, il n'existe pas d'études pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques fournissant des indications sur la manière de doser et d'ajuster la dose de méthadone chez les patients subissant une circulation extracorporelle dans ce contexte.

CADRE THÉORIQUE La pharmacocinétique est la branche de la pharmacologie qui étudie la relation entre la dose d'un médicament et ses concentrations plasmatiques, « ce que le corps fait au médicament ». La pharmacocinétique étudie les processus d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'excrétion d'un médicament.

Les modèles pharmacocinétiques de compartiment apparaissent comme un moyen de conceptualiser cette étude. Ils décrivent l'organisme comme un ensemble de compartiments où chacun représente une partie du matériel biologique dans lequel le médicament est censé être uniformément distribué et a les mêmes propriétés cinétiques. Il est possible d'utiliser 1 ou plusieurs compartiments pour décrire la cinétique d'un médicament. Pour l'estimation des paramètres de la population, des méthodes d'étude spécifiques sont nécessaires pour permettre l'estimation la plus exacte et la plus précise des paramètres de la population, à la fois des effets fixes et des effets aléatoires inter et intra-individuels. Parmi les méthodes paramétriques disponibles, qui supposent une distribution de probabilité connue, une largement utilisée est le modèle non linéaire à effets mixtes. Proposée par Sheiner et Beal, elle est actuellement la méthode de référence en analyse pharmacocinétique dans de larges groupes de population. Cette méthode permet d'estimer la variabilité interindividuelle sans ignorer le grand nombre de limitations présentes dans les données d'observation.

D'un point de vue clinique, plusieurs conditions peuvent modifier le comportement pharmacocinétique attendu d'un médicament ; les maladies, par exemple, peuvent modifier les fonctions physiologiques de différents organes, altérer le flux sanguin et altérer le métabolisme et l'élimination de certains médicaments. Un autre exemple est le cas de la chirurgie cardiaque où, pour la réalisation de la plupart des interventions chirurgicales, il est nécessaire d'arrêter le cœur. Pour cela, différentes solutions de cardioplégie et une machine de circulation extracorporelle (CPB) sont utilisées pour permettre à l'oxygénation et à la circulation sanguine de se poursuivre vers le reste du corps pendant l'intervention chirurgicale. La mise en place de la CPB implique des changements profonds qui peuvent altérer la pharmacocinétique et la réponse clinique aux médicaments. Une connaissance adéquate de l'ampleur et de la direction de ces changements est donc nécessaire pour chaque médicament en particulier, afin d'atteindre un dosage optimal au moment de l'utilisation.

Au début de la CEC, l'hémodilution aiguë peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de presque tous les médicaments. L'hypothermie, fréquemment utilisée en chirurgie cardiaque, peut également réduire l'activité métabolique du foie et ainsi diminuer la clairance métabolique. La membrane de l'oxygénateur, les filtres du réservoir et le circuit ECC peuvent séquestrer des quantités variables de certains médicaments. Cela se produit avec le fentanyl, pour lequel une diminution de 25 % de la concentration plasmatique à l'entrée du CPB a été initialement décrite. Un effet similaire a été décrit pour le sulfentanil. Dans le cas du rémifentanil qui est métabolisé par les estérases plasmatiques, une diminution de la clairance est observée avec l'hypothermie (6,3 % par 1 °C). Dans ce contexte, il n'a pas été décrit comment la pharmacocinétique de la méthadone pourrait changer chez ces patients.

La méthadone est un opioïde synthétique qui possède des caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques qui la rendent attractive pour son utilisation périopératoire, tant dans la douleur aiguë que dans la douleur chronique. Sa longue demi-vie permet des taux plasmatiques inter-doses plus stables. Administré en dose unique de 0,2 à 0,3 mg/kg, il n'a pas été associé à une incidence plus élevée d'effets indésirables (par rapport aux opioïdes à courte durée d'action), atteignant une durée d'analgésie comprise entre 24 heures et 35 heures. Il est fortement lié aux protéines plasmatiques. Entre 60 et 90% circule lié aux protéines, principalement la glycoprotéine acide. Contrairement à la morphine, elle ne génère pas de métabolites actifs après sa biotransformation hépatique et ne s'accumule pas en cas d'insuffisance rénale, ce qui permet son utilisation chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique ou d'hémodialyse. Il est peu coûteux par rapport aux autres opioïdes. En plus de son action sur les récepteurs opioïdes, il réduit la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline impliquées dans les processus douloureux aigus et chroniques. Il exerce également une activité antagoniste au niveau des récepteurs glutamatergiques NMDA. Le glutamate est le principal acide aminé excitateur du système nerveux central et participe aux processus de transmission nociceptive au niveau spinal. Son action sur les voies de la douleur est principalement médiée par des récepteurs ionotropes (AMPA, NMDA et Kainic) impliqués dans la génération et le maintien d'états d'hyperalgésie (réponse exacerbée à un stimulus nocif) et d'allodynie (diminution du seuil de douleur). Ces propriétés lui confèrent une efficacité potentielle dans le soulagement des douleurs neuropathiques, montrant également de bons résultats dans le traitement des douleurs chroniques et des douleurs cancéreuses.

Le contrôle adéquat de la douleur postopératoire est une question pertinente en chirurgie cardiaque. Une douleur aiguë mal traitée peut produire des effets délétères graves, à savoir; activation du système sympathique, tachycardie, arythmies et ischémie dues à une augmentation de la consommation d'oxygène du myocarde. Effets indésirables pulmonaires (atélectasie et pneumonie), gastro-intestinaux (iléus), musculo-squelettiques (faiblesse musculaire), endocriniens (hypoglycémie) et psychologiques (dépression). La présence de ces complications retarde et rend la récupération difficile. Avec les techniques actuelles, des incidences de douleur aiguë entre 30 et 75 % sont rapportées, avec une plus grande intensité durant les 2 premiers jours. Les patients souffrant de douleurs postopératoires élevées ont 3,5 fois plus de risques de souffrir de douleurs chroniques et leur traitement inadéquat peut entraîner des douleurs chroniques ou neuropathiques difficiles à gérer. L'incidence des douleurs chroniques après chirurgie cardiaque peut atteindre jusqu'à 30 à 40 % des patients au cours de la première année.

Dans ce scénario, l'utilisation de la méthadone pourrait conférer certains avantages. Sa longue demi-vie permettrait la mise en place de schémas posologiques simplifiés avec moins de variabilité des taux plasmatiques entre les doses qu'avec la prise en charge habituelle qui considère le fentanyl ou la morphine en bolus intermittents. Sa pharmacocinétique permet son administration en une dose par jour, quels que soient le besoin et le coût d'une pompe à perfusion continue. La méthadone pourrait réduire l'incidence de la douleur chronique en optimisant le contrôle de la douleur aiguë et son activité anti-NMDA. Enfin, des propriétés cardioprotectrices ont été décrites.

Bien qu'il s'agisse d'un médicament relativement ancien, l'utilisation de la méthadone comme alternative aux opioïdes à courte durée d'action (fentanyl ou morphine) en chirurgie cardiaque est relativement récente. Peu d'études ont été publiées sur l'utilisation peropératoire de la méthadone en chirurgie cardiaque et deux rapportent un effet clinique adéquat avec des résultats positifs. Bien que la présence d'un effet clinique postopératoire adéquat suggère que l'exposition à la chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle seule ne produit pas de changement significatif des concentrations postopératoires de méthadone, le comportement pharmacocinétique réel de la méthadone dans ces circonstances est inconnu. À ce jour, il n'existe aucune étude pharmacocinétique ou pharmacodynamique fournissant des indications sur la manière de doser et d'ajuster la dose de méthadone chez ces patients.