Farmakokinetikk av metadon hos voksne som gjennomgår hjertekirurgi med ekstrakorporal sirkulasjon

Introduksjon:

Farmakokinetikk studerer prosessene for absorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse av et medikament. Det er flere forhold som kan påvirke den forventede farmakokinetiske oppførselen til et legemiddel. Ved hjertekirurgi, for eksempel, krever de fleste operasjoner å stoppe hjertet. For dette brukes forskjellige kardioplegiløsninger og en ekstrakorporal sirkulasjonsmaskin (ECC) for å la oksygenering og blodsirkulasjon fortsette til resten av kroppen. Etableringen av kardiopulmonal bypass (CPB) innebærer dyptgripende endringer som kan endre farmakokinetikken og den kliniske responsen på legemidler. En tilstrekkelig kunnskap om størrelsen og retningen av disse endringene er derfor nødvendig for hvert enkelt legemiddel spesielt for å oppnå en optimal dosering ved brukstidspunktet. For å optimalisere postoperativ smertebehandling ved hjertekirurgi har andre medikamenter blitt brukt som et alternativ til vanlig behandling av boluser av morfin eller fentanyl. Metadon har farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper som gjør det attraktivt; Til tross for at det er et relativt gammelt medikament, er bruken i hjertekirurgi relativt nylig. Til dags dato er det publisert få studier med bruk av metadon i en enkelt intraoperativ bolusordning, begge studiene rapporterer positive resultater. Til dags dato er det imidlertid ingen farmakokinetiske eller farmakodynamiske studier som gir veiledning om hvordan man doserer og justerer dosen av metadon hos pasienter som gjennomgår kardiopulmonal bypass i denne sammenheng.

TEORETISK RAMMEVERK Farmakokinetikk er grenen av farmakologien som studerer forholdet mellom dosen av et legemiddel og dets plasmakonsentrasjoner, «hva kroppen gjør med legemidlet». Farmakokinetikk studerer prosessene for absorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse av et medikament.

Kompartment farmakokinetiske modeller dukker opp som en måte å konseptualisere denne studien. De beskriver organismen som et sett med rom hvor hver av dem representerer en del av det biologiske materialet der stoffet skal være jevnt fordelt og har de samme kinetiske egenskapene. Det er mulig å bruke 1 eller flere rom for å beskrive kinetikken til et legemiddel. For estimering av populasjonsparametere kreves det spesifikke studiemetoder som tillater den mest nøyaktige og presise estimeringen av populasjonsparametere, både av fast effekt, samt av inter- og intraindividuell tilfeldig effekt. Blant de tilgjengelige parametriske metodene, som forutsetter en kjent sannsynlighetsfordeling, er den ikke-lineære modellen med blandede effekter en mye brukt. Foreslått av Sheiner og Beal, er det for tiden referansemetoden i farmakokinetisk analyse i store befolkningsgrupper. Denne metoden gjør det mulig å estimere interindividuell variasjon uten å ignorere det store antallet begrensninger som finnes i observasjonsdata.

Fra et klinisk perspektiv er det flere forhold som kan endre den forventede farmakokinetiske oppførselen til et medikament; sykdommer, for eksempel, kan modifisere de fysiologiske funksjonene til forskjellige organer, endre blodstrømmen og endre metabolismen og elimineringen av noen medikamenter. Et annet eksempel er tilfellet med hjertekirurgi, hvor det for gjennomføring av de fleste operasjonene kreves å stoppe hjertet. For dette brukes forskjellige kardioplegiløsninger og en ekstrakorporal sirkulasjonsmaskin (CPB) for å la oksygenering og blodsirkulasjon fortsette til resten av kroppen under det kirurgiske inngrepet. Etableringen av CPB innebærer dyptgripende endringer som kan endre farmakokinetikken og den kliniske responsen på legemidler. En tilstrekkelig kunnskap om størrelsen og retningen av disse endringene er derfor nødvendig for hvert enkelt legemiddel spesielt for å oppnå en optimal dosering ved brukstidspunktet.

Ved starten av CPB kan akutt hemodilusjon forårsake en reduksjon i plasmakonsentrasjonen av nesten alle medikamenter. Hypotermi, ofte brukt i hjertekirurgi, kan også redusere metabolsk aktivitet i leveren og dermed redusere metabolsk clearance. Oksygeneringsmembranen, reservoarfiltrene og ECC-kretsen kan binde varierende mengder av enkelte medikamenter. Dette skjer med fentanyl, hvor en 25 % reduksjon i plasmakonsentrasjon ved innføring i CPB ble beskrevet i utgangspunktet. En lignende effekt ble beskrevet for sulfentanil. Når det gjelder remifentanil som metaboliseres av plasmaesteraser, observeres en reduksjon i clearance ved hypotermi (6,3 % per 1ºC). I denne sammenheng er det ikke beskrevet hvordan farmakokinetikken til metadon kan endre seg hos disse pasientene.

Metadon er et syntetisk opioid som har farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper som gjør det attraktivt for perioperativ bruk, både ved akutte smerter og ved kroniske smerter. Den lange halveringstiden tillater mer stabile plasmanivåer mellom doser. Administrert i en enkeltdose på 0,2 til 0,3 mg / kg, har det ikke vært assosiert med en høyere forekomst av bivirkninger (sammenlignet med korttidsvirkende opioider), og når en analgesivarighet mellom 24 timer og 35 timer. Det er sterkt bundet til plasmaproteiner. Mellom 60 og 90 % sirkulerer bundet til proteiner, hovedsakelig surt glykoprotein. I motsetning til morfin, genererer det ikke aktive metabolitter etter leverbiotransformasjonen og akkumuleres ikke ved nyresvikt, noe som tillater bruk hos pasienter med kronisk nyresykdom eller hemodialyse. Det er billig sammenlignet med andre opioider. I tillegg til sin virkning på opioidreseptorer, reduserer den gjenopptaket av serotonin og noradrenalin involvert i akutte og kroniske smerteprosesser. Det utøver også antagonistisk aktivitet på NMDA glutamaterge reseptorer. Glutamat er den viktigste eksitatoriske aminosyren i sentralnervesystemet og deltar i prosessene med nociceptiv overføring på spinalnivå. Dens virkning på smerteveier er hovedsakelig mediert gjennom ionotrope reseptorer (AMPA, NMDA og Kainic) involvert i generering og vedlikehold av tilstander av hyperalgesi (forverret respons på skadelig stimulus) og allodyni (redusert smerteterskel). Disse egenskapene gir den potensiell effektivitet for å lindre nevropatisk smerte, og viser også gode resultater i behandlingen av kronisk smerte og kreftsmerter.

Tilstrekkelig kontroll av postoperative smerter er et relevant problem ved hjertekirurgi. Dårlig behandlet akutt smerte kan gi alvorlige skadelige effekter, nemlig; aktivering av det sympatiske systemet, takykardi, arytmier og iskemi på grunn av økt myokardielt oksygenforbruk. Pulmonale bivirkninger (atelektase og lungebetennelse), gastrointestinal (ileus), muskel-skjelett (muskelsvakhet), endokrin (hypoglykemi) og psykologisk (depresjon). Tilstedeværelsen av disse komplikasjonene forsinker og gjør utvinning vanskelig. Med dagens teknikker rapporteres forekomster av akutte smerter mellom 30 og 75 %, med større intensitet i løpet av de første 2 dagene. Pasienter med høye nivåer av postoperative smerter har 3,5 ganger så høy risiko for kroniske smerter og utilstrekkelig behandling kan føre til kroniske eller nevropatiske smerter som er vanskelige å håndtere. Forekomsten av kroniske smerter etter hjertekirurgi kan nå opptil 30-40 % av pasientene i løpet av det første året.

I dette scenariet kan metadonbruken gi visse fordeler. Den lange halveringstiden vil tillate etablering av forenklede doseringsplaner med mindre variasjon i plasmanivåer mellom doser enn med vanlig behandling som vurderer fentanyl eller morfin i intermitterende boluser. Dens farmakokinetikk tillater administrering i én dose per dag, uavhengig av behovet og kostnaden for en kontinuerlig infusjonspumpe. Metadon kan redusere forekomsten av kronisk smerte ved å optimalisere akutt smertekontroll og dets anti-NMDA-aktivitet. Til slutt har kardiobeskyttende egenskaper blitt beskrevet.

Til tross for at det er et relativt gammelt medikament, er bruken av metadon som et alternativ til korttidsvirkende opioider (fentanyl eller morfin) i hjertekirurgi relativt nylig. Det er publisert få studier med bruk av intraoperativ metadon ved hjertekirurgi og to rapporterer om adekvat klinisk effekt med positive resultater. Selv om tilstedeværelsen av en adekvat postoperativ klinisk effekt antyder at eksponering for hjertekirurgi med kardiopulmonal bypass alene ikke gir en signifikant endring i postoperative metadonkonsentrasjoner, er den faktiske farmakokinetiske oppførselen til metadon under disse omstendighetene ukjent. Til dags dato er det ingen farmakokinetiske eller farmakodynamiske studier som gir veiledning om hvordan man kan dosere og justere dosen av metadon hos disse pasientene.