Pharmakokinetik von Methadon bei Erwachsenen, die sich einer Herzoperation mit extrakorporaler Zirkulation unterziehen

Einführung:

Die Pharmakokinetik untersucht die Prozesse der Aufnahme, Verteilung, des Metabolismus und der Ausscheidung eines Arzneimittels. Es gibt mehrere Bedingungen, die das erwartete pharmakokinetische Verhalten eines Arzneimittels beeinflussen können. In der Herzchirurgie zum Beispiel erfordern die meisten Operationen das Anhalten des Herzens. Dazu werden verschiedene Kardioplegie-Lösungen und eine extrakorporale Kreislaufmaschine (ECC) verwendet, um die Oxygenierung und Durchblutung des restlichen Körpers zu ermöglichen. Die Etablierung des kardiopulmonalen Bypasses (CPB) bringt tiefgreifende Veränderungen mit sich, die die Pharmakokinetik und das klinische Ansprechen auf Medikamente verändern können. Eine ausreichende Kenntnis über Ausmaß und Richtung dieser Veränderungen ist daher für jedes Medikament im Besonderen notwendig, um eine optimale Dosierung zum Zeitpunkt der Anwendung zu erreichen. Um die postoperative Schmerzbehandlung in der Herzchirurgie zu optimieren, wurden andere Medikamente als Alternative zur üblichen Behandlung von Boli von Morphin oder Fentanyl verwendet. Methadon hat pharmakokinetische und pharmakodynamische Eigenschaften, die es attraktiv machen; Obwohl es sich um ein relativ altes Medikament handelt, ist seine Verwendung in der Herzchirurgie relativ neu. Bisher wurden nur wenige Studien mit der Verwendung von Methadon in einem einzigen intraoperativen Bolusschema veröffentlicht, beide Studien berichten über positive Ergebnisse. Bisher gibt es jedoch keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Studien, die Hinweise zur Dosierung und Dosisanpassung von Methadon bei Patienten geben, die sich in diesem Zusammenhang einem kardiopulmonalen Bypass unterziehen.

THEORETISCHER RAHMEN Pharmakokinetik ist der Zweig der Pharmakologie, der die Beziehung zwischen der Dosis eines Medikaments und seiner Plasmakonzentration untersucht, „was der Körper mit dem Medikament macht“. Die Pharmakokinetik untersucht die Prozesse der Aufnahme, Verteilung, des Metabolismus und der Ausscheidung eines Arzneimittels.

Kompartiment-Pharmakokinetikmodelle ergeben sich als Möglichkeit, diese Studie zu konzipieren. Sie beschreiben den Organismus als eine Reihe von Kompartimenten, von denen jedes einen Teil des biologischen Materials darstellt, in dem das Medikament gleichmäßig verteilt sein soll und die gleichen kinetischen Eigenschaften hat. Es ist möglich, 1 oder mehrere Kompartimente zu verwenden, um die Kinetik eines Medikaments zu beschreiben. Für die Schätzung von Populationsparametern sind spezifische Untersuchungsmethoden erforderlich, die eine möglichst genaue und präzise Schätzung von Populationsparametern sowohl des festen Effekts als auch des inter- und intraindividuellen Zufallseffekts ermöglichen. Unter den verfügbaren parametrischen Verfahren, die von einer bekannten Wahrscheinlichkeitsverteilung ausgehen, ist eines weit verbreitet das nichtlineare Mischeffektmodell. Es wurde von Sheiner und Beal vorgeschlagen und ist derzeit die Referenzmethode in der pharmakokinetischen Analyse in großen Bevölkerungsgruppen. Diese Methode ermöglicht die Schätzung der interindividuellen Variabilität, ohne die große Anzahl von Einschränkungen zu ignorieren, die in Beobachtungsdaten vorhanden sind.

Aus klinischer Sicht gibt es mehrere Zustände, die das erwartete pharmakokinetische Verhalten eines Arzneimittels verändern können; Krankheiten können beispielsweise die physiologischen Funktionen verschiedener Organe modifizieren, den Blutfluss verändern und den Metabolismus und die Ausscheidung einiger Medikamente verändern. Ein weiteres Beispiel ist der Fall der Herzchirurgie, wo es für die Durchführung der meisten Operationen erforderlich ist, das Herz anzuhalten. Dazu werden verschiedene Kardioplegie-Lösungen und eine extrakorporale Zirkulationsmaschine (CPB) verwendet, um die Oxygenierung und Durchblutung des restlichen Körpers während des chirurgischen Eingriffs aufrechtzuerhalten. Die Etablierung von CPB beinhaltet tiefgreifende Veränderungen, die die Pharmakokinetik und das klinische Ansprechen auf Medikamente verändern können. Eine ausreichende Kenntnis über Ausmaß und Richtung dieser Veränderungen ist daher für jedes Medikament im Besonderen notwendig, um eine optimale Dosierung zum Zeitpunkt der Anwendung zu erreichen.

Zu Beginn der CPB kann eine akute Hämodilution eine Abnahme der Plasmakonzentration fast aller Medikamente verursachen. Hypothermie, die häufig in der Herzchirurgie angewendet wird, kann auch die Stoffwechselaktivität in der Leber reduzieren und somit die metabolische Clearance verringern. Die Oxygenatormembran, Reservoirfilter und der ECC-Kreislauf können unterschiedliche Mengen einiger Medikamente sequestrieren. Dies tritt bei Fentanyl auf, für das ursprünglich eine Abnahme der Plasmakonzentration um 25 % nach Eintritt in CPB beschrieben wurde. Eine ähnliche Wirkung wurde für Sulfentanil beschrieben. Bei Remifentanil, das durch Plasmaesterasen metabolisiert wird, wird bei Hypothermie eine Abnahme der Clearance beobachtet (6,3 % pro 1 °C). In diesem Zusammenhang wurde nicht beschrieben, wie sich die Pharmakokinetik von Methadon bei diesen Patienten verändern könnte.

Methadon ist ein synthetisches Opioid mit pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften, die es für seine perioperative Anwendung sowohl bei akuten als auch bei chronischen Schmerzen attraktiv machen. Seine lange Halbwertszeit ermöglicht stabilere Plasmaspiegel zwischen den Dosen. Bei Verabreichung in einer Einzeldosis von 0,2 bis 0,3 mg / kg wurde es nicht mit einer höheren Inzidenz von Nebenwirkungen (im Vergleich zu kurzwirksamen Opioiden) in Verbindung gebracht, wobei eine Dauer der Analgesie zwischen 24 und 35 Stunden erreicht wurde. Es wird stark an Plasmaproteine ​​gebunden. Zwischen 60 und 90 % zirkulieren gebunden an Proteine, hauptsächlich saures Glykoprotein. Im Gegensatz zu Morphin erzeugt es nach seiner Leberbiotransformation keine aktiven Metaboliten und reichert sich nicht bei Nierenversagen an, was seine Verwendung bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung oder Hämodialyse ermöglicht. Es ist im Vergleich zu anderen Opioiden kostengünstig. Zusätzlich zu seiner Wirkung auf Opioidrezeptoren reduziert es die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin, die an akuten und chronischen Schmerzprozessen beteiligt sind. Es übt auch eine antagonistische Aktivität an glutamatergen NMDA-Rezeptoren aus. Glutamat ist die wichtigste exzitatorische Aminosäure des zentralen Nervensystems und beteiligt sich an den Prozessen der nozizeptiven Übertragung auf spinaler Ebene. Seine Wirkung auf Schmerzwege wird hauptsächlich durch ionotrope Rezeptoren (AMPA, NMDA und Kainic) vermittelt, die an der Erzeugung und Aufrechterhaltung von Zuständen von Hyperalgesie (verstärkte Reaktion auf schädliche Reize) und Allodynie (verringerte Schmerzschwelle) beteiligt sind. Diese Eigenschaften verleihen ihm eine potenzielle Wirksamkeit bei der Linderung neuropathischer Schmerzen und zeigen auch gute Ergebnisse bei der Behandlung von chronischen Schmerzen und Krebsschmerzen.

Die adäquate Kontrolle postoperativer Schmerzen ist ein relevantes Thema in der Herzchirurgie. Schlecht behandelter akuter Schmerz kann schwerwiegende schädliche Wirkungen haben, nämlich; Aktivierung des Sympathikus, Tachykardie, Arrhythmien und Ischämie durch erhöhten myokardialen Sauerstoffverbrauch. Pulmonale Nebenwirkungen (Atelektase und Pneumonie), gastrointestinale (Ileus), muskuloskelettale (Muskelschwäche), endokrine (Hypoglykämie) und psychische (Depression). Das Vorhandensein dieser Komplikationen verzögert und erschwert die Genesung. Mit den aktuellen Techniken werden Fälle akuter Schmerzen zwischen 30 und 75 % gemeldet, mit größerer Intensität während der ersten 2 Tage. Patienten mit starken postoperativen Schmerzen haben ein 3,5-mal höheres Risiko für chronische Schmerzen, und ihre unzureichende Behandlung kann zu schwer zu behandelnden chronischen oder neuropathischen Schmerzen führen. Die Inzidenz chronischer Schmerzen nach Herzoperationen kann im ersten Jahr bis zu 30-40 % der Patienten erreichen.

In diesem Szenario könnte der Methadonkonsum gewisse Vorteile bringen. Seine lange Halbwertszeit würde die Erstellung vereinfachter Dosierungspläne mit geringerer Variabilität der Plasmaspiegel zwischen den Dosen ermöglichen als bei der üblichen Behandlung, bei der Fentanyl oder Morphin in intermittierenden Boli in Betracht gezogen werden. Seine Pharmakokinetik ermöglicht die Verabreichung in einer Dosis pro Tag, unabhängig von der Notwendigkeit und den Kosten einer kontinuierlichen Infusionspumpe. Methadon könnte das Auftreten chronischer Schmerzen reduzieren, indem es die akute Schmerzkontrolle und seine Anti-NMDA-Aktivität optimiert. Schließlich wurden kardioprotektive Eigenschaften beschrieben.

Obwohl es sich um ein relativ altes Medikament handelt, ist die Verwendung von Methadon als Alternative zu kurzwirksamen Opioiden (Fentanyl oder Morphin) in der Herzchirurgie relativ neu. Es wurden nur wenige Studien zum intraoperativen Einsatz von Methadon in der Herzchirurgie veröffentlicht und zwei berichten über eine ausreichende klinische Wirkung mit positiven Ergebnissen. Obwohl das Vorliegen einer adäquaten postoperativen klinischen Wirkung darauf hindeutet, dass die Exposition gegenüber einer Herzoperation mit kardiopulmonalem Bypass allein keine signifikante Veränderung der postoperativen Methadonkonzentrationen hervorruft, ist das tatsächliche pharmakokinetische Verhalten von Methadon unter diesen Umständen unbekannt. Bisher gibt es keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Studien, die eine Anleitung zur Dosierung und Anpassung der Dosis von Methadon bei diesen Patienten geben.