Farmacocinética da Metadona em Adultos Submetidos a Cirurgia Cardíaca com Circulação Extracorpórea

Introdução:

A farmacocinética estuda os processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção de um fármaco. Existem várias condições que podem afetar o comportamento farmacocinético esperado de um medicamento. Na cirurgia cardíaca, por exemplo, a maioria das cirurgias requer a parada do coração. Para isso, são utilizadas diferentes soluções de cardioplegia e uma máquina de circulação extracorpórea (ECC) para permitir que a oxigenação e a circulação sanguínea continuem para o resto do corpo. O estabelecimento da circulação extracorpórea (CEC) envolve alterações profundas que podem alterar a farmacocinética e a resposta clínica aos medicamentos. Portanto, é necessário um conhecimento adequado da magnitude e direção dessas alterações para cada medicamento em particular, a fim de obter uma dosagem ideal no momento do uso. A fim de otimizar o manejo da dor pós-operatória em cirurgia cardíaca, outras drogas têm sido utilizadas como alternativa ao manejo usual de bolus de morfina ou fentanil. A metadona possui características farmacocinéticas e farmacodinâmicas que a tornam atrativa; entretanto, apesar de ser uma droga relativamente antiga, seu uso em cirurgia cardíaca é relativamente recente. Até o momento, poucos estudos foram publicados com o uso de metadona em esquema de bolus intraoperatório único, ambos os estudos relatam resultados positivos. No entanto, até o momento não existem estudos farmacocinéticos ou farmacodinâmicos que orientem como dosar e ajustar a dose de metadona em pacientes submetidos à circulação extracorpórea nesse contexto.

REFERENCIAL TEÓRICO A farmacocinética é o ramo da farmacologia que estuda a relação entre a dose de um fármaco e suas concentrações plasmáticas, "o que o organismo faz com o fármaco". A farmacocinética estuda os processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção de um fármaco.

Os modelos farmacocinéticos compartimentais surgem como uma forma de conceituar este estudo. Eles descrevem o organismo como um conjunto de compartimentos onde cada um representa uma parte do material biológico no qual a droga supostamente está distribuída uniformemente e tem as mesmas propriedades cinéticas. É possível usar 1 ou mais compartimentos para descrever a cinética de uma droga. Para a estimação de parâmetros populacionais, são necessários métodos de estudo específicos que permitam a estimativa mais exata e precisa dos parâmetros populacionais, tanto de efeito fixo, como de efeito aleatório inter e intraindividual. Dentre os métodos paramétricos disponíveis, que assumem uma distribuição de probabilidade conhecida, um amplamente utilizado é o modelo não linear de efeitos mistos. Proposto por Sheiner e Beal, é atualmente o método de referência na análise farmacocinética em grandes grupos populacionais. Este método permite estimar a variabilidade interindividual sem ignorar o grande número de limitações presentes nos dados observacionais.

Do ponto de vista clínico, existem múltiplas condições que podem alterar o comportamento farmacocinético esperado de um medicamento; as doenças, por exemplo, podem modificar as funções fisiológicas de diversos órgãos, alterar o fluxo sanguíneo e alterar o metabolismo e a eliminação de algumas drogas. Outro exemplo é o caso da cirurgia cardíaca onde, para a realização da maioria das cirurgias é necessário parar o coração. Para isso, são utilizadas diferentes soluções de cardioplegia e uma máquina de circulação extracorpórea (CEC) para permitir que a oxigenação e a circulação sanguínea continuem para o resto do corpo durante o procedimento cirúrgico. O estabelecimento da CEC envolve mudanças profundas que podem alterar a farmacocinética e a resposta clínica aos medicamentos. Portanto, é necessário um conhecimento adequado da magnitude e direção dessas alterações para cada medicamento em particular, a fim de obter uma dosagem ideal no momento do uso.

No início da CEC, a hemodiluição aguda pode causar uma diminuição na concentração plasmática de quase todas as drogas. A hipotermia, frequentemente utilizada em cirurgia cardíaca, também pode reduzir a atividade metabólica no fígado e, assim, diminuir a depuração metabólica. A membrana do oxigenador, os filtros do reservatório e o circuito ECC podem sequestrar quantidades variáveis ​​de algumas drogas. Isso ocorre com o fentanil, para o qual foi inicialmente descrita uma diminuição de 25% na concentração plasmática ao entrar na CEC. Um efeito semelhante foi descrito para o sulfentanil. No caso do remifentanil que é metabolizado por esterases plasmáticas, observa-se diminuição do clearance com hipotermia (6,3% por 1ºC). Nesse contexto, não foi descrito como a farmacocinética da metadona poderia mudar nesses pacientes.

A metadona é um opioide sintético que possui características farmacocinéticas e farmacodinâmicas que o tornam atraente para seu uso perioperatório, tanto na dor aguda quanto na dor crônica. Sua meia-vida longa permite níveis plasmáticos entre doses mais estáveis. Administrado em dose única de 0,2 a 0,3 mg/kg, não tem sido associado a maior incidência de efeitos adversos (comparado aos opioides de curta duração), atingindo duração de analgesia entre 24 horas e 35 horas. É altamente ligado às proteínas plasmáticas. Entre 60 e 90% circulam ligados a proteínas, principalmente glicoproteínas ácidas. Ao contrário da morfina, não gera metabólitos ativos após sua biotransformação hepática e não se acumula na insuficiência renal, o que permite seu uso em pacientes com doença renal crônica ou hemodiálise. É barato em comparação com outros opioides. Além de sua ação nos receptores opioides, reduz a recaptação de serotonina e norepinefrina envolvidos nos processos de dor aguda e crônica. Também exerce atividade antagonista nos receptores glutamatérgicos NMDA. O glutamato é o principal aminoácido excitatório do sistema nervoso central e participa dos processos de transmissão nociceptiva no nível espinhal. Sua ação nas vias da dor é mediada principalmente por receptores ionotrópicos (AMPA, NMDA e Kainic) envolvidos na geração e manutenção de estados de hiperalgesia (resposta exacerbada a estímulos nocivos) e alodinia (diminuição do limiar de dor). Estas propriedades conferem-lhe potencial eficácia no alívio da dor neuropática, apresentando também bons resultados no tratamento da dor crónica e da dor oncológica.

O controle adequado da dor pós-operatória é uma questão relevante em cirurgia cardíaca. A dor aguda mal tratada pode produzir efeitos deletérios graves, nomeadamente; ativação do sistema simpático, taquicardia, arritmias e isquemia por aumento do consumo de oxigênio pelo miocárdio. Efeitos adversos pulmonares (atelectasia e pneumonia), gastrointestinais (íleo), musculoesqueléticos (fraqueza muscular), endócrinos (hipoglicemia) e psicológicos (depressão). A presença dessas complicações atrasa e dificulta a recuperação. Com as técnicas atuais, são relatadas incidências de dor aguda entre 30 e 75%, com maior intensidade durante os primeiros 2 dias. Pacientes com altos níveis de dor pós-operatória têm 3,5 vezes mais risco de dor crônica e seu tratamento inadequado pode levar a dor crônica ou neuropática de difícil manejo. A incidência de dor crônica após cirurgia cardíaca pode atingir até 30-40% dos pacientes durante o primeiro ano.

Nesse cenário, o uso da metadona pode conferir algumas vantagens. Sua longa meia-vida permitiria o estabelecimento de esquemas posológicos simplificados com menor variabilidade dos níveis plasmáticos entre as doses do que com o manejo usual que considera fentanil ou morfina em bolus intermitentes. Sua farmacocinética permite sua administração em dose única ao dia, independentemente da necessidade e custo de bomba de infusão contínua. A metadona pode reduzir a incidência de dor crônica otimizando o controle da dor aguda e sua atividade anti-NMDA. Finalmente, propriedades cardioprotetoras foram descritas.

Apesar de ser uma droga relativamente antiga, o uso da metadona como alternativa aos opioides de ação curta (fentanil ou morfina) em cirurgia cardíaca é relativamente recente. Poucos estudos foram publicados com o uso de metadona intraoperatória em cirurgia cardíaca e dois relatam efeito clínico adequado com resultados positivos. Embora a presença de um efeito clínico pós-operatório adequado sugira que a exposição à cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea isoladamente não produz uma alteração significativa nas concentrações pós-operatórias de metadona, o comportamento farmacocinético real da metadona nessas circunstâncias é desconhecido. Até o momento, não existem estudos farmacocinéticos ou farmacodinâmicos que orientem como dosar e ajustar a dose de metadona nesses pacientes.