Farmacocinética de la metadona en adultos sometidos a cirugía cardíaca con circulación extracorpórea

Introducción:

La farmacocinética estudia los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de un fármaco. Existen múltiples condiciones que pueden afectar el comportamiento farmacocinético esperado de un fármaco. En la cirugía cardíaca, por ejemplo, la mayoría de las cirugías requieren detener el corazón. Para ello se utilizan diferentes soluciones de cardioplejía y una máquina de circulación extracorpórea (ECC) que permiten que la oxigenación y la circulación sanguínea continúen al resto del cuerpo. El establecimiento de la circulación extracorpórea (CEC) implica cambios profundos que pueden alterar la farmacocinética y la respuesta clínica a los fármacos. Por lo tanto, es necesario un conocimiento adecuado de la magnitud y dirección de estos cambios para cada fármaco en particular, con el fin de lograr una dosis óptima en el momento de su uso. Con el objetivo de optimizar el manejo del dolor postoperatorio en cirugía cardiaca, se han utilizado otros fármacos como alternativa al manejo habitual de bolos de morfina o fentanilo. La metadona tiene características farmacocinéticas y farmacodinámicas que la hacen atractiva; sin embargo, a pesar de ser un fármaco relativamente antiguo, su uso en cirugía cardiaca es relativamente reciente. Hasta la fecha se han publicado pocos estudios con el uso de metadona en un solo esquema de bolo intraoperatorio, ambos estudios reportan resultados positivos. Sin embargo, hasta la fecha no existen estudios farmacocinéticos ni farmacodinámicos que orienten sobre cómo dosificar y ajustar la dosis de metadona en pacientes sometidos a circulación extracorpórea en este contexto.

MARCO TEÓRICO La farmacocinética es la rama de la farmacología que estudia la relación entre la dosis de un fármaco y sus concentraciones plasmáticas, "lo que el organismo le hace al fármaco". La farmacocinética estudia los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de un fármaco.

Los modelos farmacocinéticos compartimentales surgen como una forma de conceptualizar este estudio. Describen al organismo como un conjunto de compartimentos donde cada uno representa una parte del material biológico en el que se supone que el fármaco se distribuye uniformemente y tiene las mismas propiedades cinéticas. Es posible utilizar 1 o más compartimentos para describir la cinética de un fármaco. Para la estimación de parámetros poblacionales se requieren métodos de estudio específicos que permitan la estimación más exacta y precisa de los parámetros poblacionales, tanto de efecto fijo, como de efecto aleatorio inter e intraindividual. Entre los métodos paramétricos disponibles, que suponen una distribución de probabilidad conocida, uno de los más utilizados es el modelo de efectos mixtos no lineales. Propuesto por Sheiner y Beal, actualmente es el método de referencia en el análisis farmacocinético en grandes grupos de población. Este método permite estimar la variabilidad interindividual sin ignorar la gran cantidad de limitaciones presentes en los datos observacionales.

Desde una perspectiva clínica, existen múltiples condiciones que pueden alterar el comportamiento farmacocinético esperado de un fármaco; Las enfermedades, por ejemplo, pueden modificar las funciones fisiológicas de diferentes órganos, alterar el flujo sanguíneo y alterar el metabolismo y la eliminación de algunos fármacos. Otro ejemplo es el caso de la cirugía cardiaca donde para la realización de la mayoría de las cirugías se requiere parar el corazón. Para ello se utilizan diferentes soluciones de cardioplejía y una máquina de circulación extracorpórea (CEC) que permiten continuar la oxigenación y circulación sanguínea al resto del cuerpo durante el acto quirúrgico. El establecimiento de la CEC implica cambios profundos que pueden alterar la farmacocinética y la respuesta clínica a los fármacos. Por lo tanto, es necesario un conocimiento adecuado de la magnitud y dirección de estos cambios para cada fármaco en particular, con el fin de lograr una dosis óptima en el momento de su uso.

Al inicio de la CEC, la hemodilución aguda puede provocar una disminución de la concentración plasmática de casi cualquier fármaco. La hipotermia, utilizada con frecuencia en la cirugía cardíaca, también puede reducir la actividad metabólica en el hígado y, por lo tanto, disminuir el aclaramiento metabólico. La membrana del oxigenador, los filtros del reservorio y el circuito ECC pueden secuestrar cantidades variables de algunos medicamentos. Esto ocurre con el fentanilo, para el que inicialmente se describió una disminución de la concentración plasmática del 25% al ​​entrar en CEC. Se describió un efecto similar para el sulfentanilo. En el caso del remifentanilo que es metabolizado por esterasas plasmáticas, se observa una disminución del aclaramiento con hipotermia (6,3% por 1ºC). En este contexto, no se ha descrito cómo podría cambiar la farmacocinética de la metadona en estos pacientes.

La metadona es un opioide sintético que presenta características farmacocinéticas y farmacodinámicas que lo hacen atractivo para su uso perioperatorio, tanto en dolor agudo como en dolor crónico. Su larga vida media permite niveles plasmáticos entre dosis más estables. Administrado en dosis única de 0,2 a 0,3 mg/kg, no se ha asociado con una mayor incidencia de efectos adversos (en comparación con los opioides de acción corta), alcanzando una duración de la analgesia entre 24 horas y 35 horas. Se une fuertemente a las proteínas plasmáticas. Entre el 60 y el 90% circula unido a proteínas, principalmente glicoproteínas ácidas. A diferencia de la morfina, no genera metabolitos activos tras su biotransformación hepática y no se acumula en la insuficiencia renal, lo que permite su uso en pacientes con enfermedad renal crónica o hemodiálisis. Es económico en comparación con otros opioides. Además de su acción sobre los receptores opioides, reduce la recaptación de serotonina y noradrenalina implicadas en los procesos de dolor agudo y crónico. También ejerce actividad antagónica en los receptores glutamatérgicos NMDA. El glutamato es el principal aminoácido excitador del sistema nervioso central y participa en los procesos de transmisión nociceptiva a nivel espinal. Su acción sobre las vías del dolor está mediada principalmente a través de receptores ionotrópicos (AMPA, NMDA y Kainic) implicados en la generación y mantenimiento de estados de hiperalgesia (respuesta exacerbada al estímulo nocivo) y alodinia (disminución del umbral del dolor). Estas propiedades le otorgan potencial efectividad en el alivio del dolor neuropático, mostrando también buenos resultados en el tratamiento del dolor crónico y el dolor oncológico.

El control adecuado del dolor postoperatorio es un tema relevante en la cirugía cardiaca. El dolor agudo mal tratado puede producir graves efectos deletéreos, a saber; activación del sistema simpático, taquicardia, arritmias e isquemia por aumento del consumo miocárdico de oxígeno. Efectos adversos pulmonares (atelectasias y neumonía), gastrointestinales (íleo), musculoesqueléticos (debilidad muscular), endocrinos (hipoglucemia) y psicológicos (depresión). La presencia de estas complicaciones retrasa y dificulta la recuperación. Con las técnicas actuales se reportan incidencias de dolor agudo entre 30 y 75%, con mayor intensidad durante los 2 primeros días. Los pacientes con altos niveles de dolor postoperatorio tienen 3,5 veces más riesgo de dolor crónico y su tratamiento inadecuado puede derivar en dolor crónico o neuropático de difícil manejo. La incidencia de dolor crónico tras cirugía cardiaca puede llegar hasta el 30-40% de los pacientes durante el primer año.

En este escenario, el uso de metadona podría conferir ciertas ventajas. Su larga vida media permitiría establecer esquemas de dosificación simplificados con menor variabilidad en los niveles plasmáticos entre dosis que con el manejo habitual que considera fentanilo o morfina en bolos intermitentes. Su farmacocinética permite su administración en una dosis al día, independientemente de la necesidad y coste de una bomba de infusión continua. La metadona podría reducir la incidencia de dolor crónico al optimizar el control del dolor agudo y su actividad anti-NMDA. Finalmente, se han descrito propiedades cardioprotectoras.

A pesar de ser un fármaco relativamente antiguo, el uso de la metadona como alternativa a los opioides de acción corta (fentanilo o morfina) en cirugía cardiaca es relativamente reciente. Se han publicado pocos estudios con el uso de metadona intraoperatoria en cirugía cardíaca y dos reportan un efecto clínico adecuado con resultados positivos. Aunque la presencia de un efecto clínico postoperatorio adecuado sugiere que la exposición a cirugía cardiaca con circulación extracorpórea sola no produce un cambio significativo en las concentraciones de metadona postoperatoria, se desconoce el comportamiento farmacocinético real de la metadona en estas circunstancias. Hasta la fecha, no existen estudios farmacocinéticos o farmacodinámicos que brinden orientación sobre cómo dosificar y ajustar la dosis de metadona en estos pacientes.