A metadon farmakokinetikája szívsebészeti beavatkozáson átesett felnőtteknél extrakorporális keringéssel

Bevezetés:

A farmakokinetika a gyógyszer felszívódásának, eloszlásának, metabolizmusának és kiválasztásának folyamatait vizsgálja. Számos körülmény befolyásolhatja a gyógyszer várható farmakokinetikai viselkedését. A szívsebészetben például a legtöbb műtét a szív leállítását igényli. Ehhez különböző cardioplegia megoldásokat és extracorporalis keringési gépet (ECC) használnak, hogy lehetővé tegyék az oxigénellátást és a vérkeringést a test többi részében. A Cardiopulmonary bypass (CPB) létrehozása olyan mélyreható változásokkal jár, amelyek megváltoztathatják a farmakokinetikát és a gyógyszerekre adott klinikai választ. E változások mértékének és irányának megfelelő ismerete ezért minden egyes gyógyszer esetében különösen szükséges az optimális adagolás elérése érdekében a felhasználáskor. A posztoperatív fájdalomkezelés optimalizálása érdekében a szívsebészetben más gyógyszereket is alkalmaztak a morfin vagy fentanil bólusok szokásos kezelésének alternatívájaként. A metadon farmakokinetikai és farmakodinamikai jellemzői vonzóvá teszik; azonban annak ellenére, hogy viszonylag régi gyógyszer, a szívsebészetben való alkalmazása viszonylag új keletű. Eddig kevés tanulmányt publikáltak a metadon egyetlen intraoperatív bólus rendszerben történő alkalmazásával kapcsolatban, mindkét tanulmány pozitív eredményekről számol be. Mindazonáltal a mai napig nem állnak rendelkezésre olyan farmakokinetikai vagy farmakodinámiás vizsgálatok, amelyek útmutatást adnának a metadon adagolásának és beállításának módjáról az ebben az összefüggésben cardiopulmonalis bypasson átesett betegeknél.

ELMÉLETI KERET A farmakokinetika a farmakológia azon ága, amely a gyógyszer dózisa és a plazmakoncentrációja közötti kapcsolatot vizsgálja, „mit tesz a szervezet a gyógyszerrel”. A farmakokinetika a gyógyszer felszívódásának, eloszlásának, metabolizmusának és kiválasztásának folyamatait vizsgálja.

A kompartment farmakokinetikai modellek jelennek meg e tanulmány konceptualizálásának módjaként. A szervezetet olyan kompartmentek halmazaként írják le, amelyek mindegyike a biológiai anyag egy részét képviseli, amelyben a gyógyszernek egyenletesen kell eloszlatnia, és azonos kinetikai tulajdonságokkal rendelkezik. Egy vagy több rekesz használható a gyógyszer kinetikájának leírására. A populációs paraméterek becsléséhez olyan specifikus vizsgálati módszerekre van szükség, amelyek lehetővé teszik a populációs paraméterek legpontosabb és legpontosabb becslését, mind a fix hatású, mind az interindividuális és intraindividuális véletlenszerű hatások esetében. A rendelkezésre álló, ismert valószínűségi eloszlást feltételező parametrikus módszerek közül az egyik széles körben elterjedt a nemlineáris vegyes hatásmodell. A Sheiner és Beal által javasolt módszer jelenleg a nagy populációs csoportok farmakokinetikai elemzésének referenciamódszere. Ez a módszer lehetővé teszi az egyének közötti variabilitás becslését anélkül, hogy figyelmen kívül hagyná a megfigyelési adatokban jelen lévő nagyszámú korlátot.

Klinikai szempontból több olyan körülmény van, amely megváltoztathatja a gyógyszer várható farmakokinetikai viselkedését; a betegségek például módosíthatják a különböző szervek élettani funkcióit, megváltoztathatják a véráramlást és megváltoztathatják egyes gyógyszerek anyagcseréjét és eliminációját. Egy másik példa a szívsebészet esete, ahol a legtöbb műtét végrehajtásához a szív leállítása szükséges. Ehhez különböző kardioplegia-oldatokat és extracorporalis keringési gépet (CPB) használnak, hogy lehetővé tegyék az oxigénellátást és a vérkeringést a test többi részében a sebészeti beavatkozás során. A CPB létrehozása olyan mélyreható változásokkal jár, amelyek megváltoztathatják a gyógyszerekre adott farmakokinetikát és klinikai választ. E változások mértékének és irányának megfelelő ismerete ezért minden egyes gyógyszer esetében különösen szükséges az optimális adagolás elérése érdekében a felhasználáskor.

A CPB kezdetén az akut hemodilúció szinte bármely gyógyszer plazmakoncentrációjának csökkenését okozhatja. A szívsebészetben gyakran alkalmazott hipotermia szintén csökkentheti a máj metabolikus aktivitását, és ezáltal csökkentheti a metabolikus clearance-t. Az oxigenátor membrán, a tartályszűrők és az ECC áramkör különböző mennyiségű gyógyszert képes megkötni. Ez a fentanillal fordul elő, amelynél eredetileg a plazmakoncentráció 25%-os csökkenését írták le a CPB-be való belépéskor. Hasonló hatást írtak le a szulfentanil esetében is. A plazma észterázok által metabolizálódó remifentanil esetében a clearance csökkenését figyelték meg hipotermiával (6,3% per 1 °C). Ebben az összefüggésben nem írták le, hogy a metadon farmakokinetikája hogyan változhat ezeknél a betegeknél.

A metadon egy szintetikus opioid, amelynek farmakokinetikai és farmakodinamikai jellemzői vonzóvá teszik perioperatív alkalmazására, mind akut, mind krónikus fájdalom esetén. Hosszú felezési ideje stabilabb adagok közötti plazmaszintet tesz lehetővé. Egyszeri, 0,2-0,3 mg/ttkg dózisban beadva nem járt nagyobb mellékhatásokkal (a rövid hatású opioidokkal összehasonlítva), és a fájdalomcsillapítás időtartama 24 óra és 35 óra között volt. Erősen kötődik a plazmafehérjékhez. 60-90%-a fehérjékhez, főleg savas glikoproteinhez kötve kering. A morfintól eltérően a máj biotranszformációja után nem termel aktív metabolitokat, és nem halmozódik fel veseelégtelenségben, ami lehetővé teszi krónikus vesebetegségben vagy hemodialízisben szenvedő betegeknél történő alkalmazását. Más opioidokhoz képest olcsó. Az opioid receptorokra kifejtett hatása mellett csökkenti az akut és krónikus fájdalomfolyamatokban szerepet játszó szerotonin és noradrenalin visszavételét. Antagonisztikus hatást fejt ki az NMDA glutamáterg receptorokon is. A glutamát a központi idegrendszer fő serkentő aminosavja, és részt vesz a nociceptív átvitel folyamataiban a gerinc szintjén. Fájdalomutakra kifejtett hatása főként ionotróp receptorokon (AMPA, NMDA és Kainic) keresztül valósul meg, amelyek részt vesznek a hiperalgézia (rosszabb ingerekre adott fokozott válasz) és az allodynia (csökkent fájdalomküszöb) állapotok létrehozásában és fenntartásában. Ezek a tulajdonságok potenciális hatékonyságot biztosítanak a neuropátiás fájdalom enyhítésében, jó eredményeket mutatva a krónikus fájdalom és a rákos fájdalom kezelésében is.

A posztoperatív fájdalom megfelelő kontrollja a szívsebészetben lényeges kérdés. A rosszul kezelt akut fájdalom súlyos káros hatásokat okozhat, nevezetesen; a szimpatikus rendszer aktiválódása, tachycardia, szívritmuszavarok és ischaemia a szívizom megnövekedett oxigénfogyasztása miatt. Tüdőre (atelektázia és tüdőgyulladás), gyomor-bélrendszeri (ileus), mozgásszervi (izomgyengeség), endokrin (hipoglikémia) és pszichológiai (depresszió) mellékhatások. Ezen szövődmények jelenléte késlelteti és megnehezíti a gyógyulást. A jelenlegi technikákkal az akut fájdalom 30 és 75% közötti előfordulási gyakoriságáról számoltak be, nagyobb intenzitással az első 2 napban. Azoknál a betegeknél, akiknél erős posztoperatív fájdalom jelentkezik, 3,5-szer nagyobb a krónikus fájdalom kockázata, és nem megfelelő kezelésük nehezen kezelhető krónikus vagy neuropátiás fájdalomhoz vezethet. A szívműtét utáni krónikus fájdalom előfordulása az első évben a betegek 30-40%-át is elérheti.

Ebben a forgatókönyvben a metadon használata bizonyos előnyökkel járhat. Hosszú felezési ideje lehetővé tenné egyszerűsített adagolási ütemezések kialakítását, amelyeknél kisebb eltérések mutatkoznak a plazmaszintekben az adagok között, mint a szokásos kezelés, amely figyelembe veszi a fentanilt vagy a morfint szakaszos bólusokban. Farmakokinetikája lehetővé teszi napi egy adagban történő beadását, függetlenül a folyamatos infúziós pumpa szükségességétől és költségétől. A metadon csökkentheti a krónikus fájdalom előfordulását az akut fájdalomkontroll és az NMDA-ellenes aktivitás optimalizálásával. Végül leírták a szívvédő tulajdonságokat.

Annak ellenére, hogy viszonylag régi gyógyszerről van szó, a metadon alkalmazása a rövid hatású opioidok (fentanil vagy morfin) alternatívájaként a szívsebészetben viszonylag új keletű. Kevés tanulmány jelent meg az intraoperatív metadon szívsebészetben történő alkalmazásával kapcsolatban, kettő pedig megfelelő klinikai hatásról számol be pozitív eredménnyel. Bár a megfelelő posztoperatív klinikai hatás jelenléte azt sugallja, hogy a cardiopulmonalis bypass-szal végzett szívműtét önmagában nem okoz jelentős változást a posztoperatív metadonkoncentrációban, a metadon tényleges farmakokinetikai viselkedése ilyen körülmények között nem ismert. A mai napig nem állnak rendelkezésre olyan farmakokinetikai vagy farmakodinámiás vizsgálatok, amelyek útmutatást adnának a metadon adagolásához és módosításához ezeknél a betegeknél.