Farmakokinetyka metadonu u dorosłych poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym z krążeniem pozaustrojowym

Wstęp:

Farmakokinetyka bada procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania leku. Istnieje wiele warunków, które mogą wpływać na oczekiwane zachowanie farmakokinetyczne leku. Na przykład w kardiochirurgii większość operacji wymaga zatrzymania pracy serca. W tym celu stosuje się różne rozwiązania do kardioplegii i maszynę do krążenia pozaustrojowego (ECC), aby umożliwić kontynuację natlenienia i krążenia krwi w pozostałej części ciała. Ustanowienie krążenia pozaustrojowego (CPB) wiąże się z głębokimi zmianami, które mogą zmienić farmakokinetykę i odpowiedź kliniczną na leki. Właściwa wiedza o wielkości i kierunku tych zmian jest zatem konieczna dla każdego leku z osobna, aby uzyskać optymalną dawkę w czasie stosowania. Aby zoptymalizować leczenie bólu pooperacyjnego w kardiochirurgii, jako alternatywę dla zwykłego postępowania w postaci bolusów morfiny lub fentanylu stosowano inne leki. Metadon ma właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, które czynią go atrakcyjnym; jednak pomimo tego, że jest to stosunkowo stary lek, jego zastosowanie w kardiochirurgii jest stosunkowo nowe. Do tej pory opublikowano niewiele badań z zastosowaniem metadonu w jednym schemacie bolusa śródoperacyjnego, oba badania dają pozytywne wyniki. Jednak do tej pory nie ma badań farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, które dostarczają wskazówek, jak dawkować i dostosowywać dawkę metadonu u pacjentów poddawanych krążeniu pozaustrojowemu w tym kontekście.

RAMY TEORETYCZNE Farmakokinetyka jest działem farmakologii, który bada związek między dawką leku a jego stężeniem w osoczu, „tym, co organizm robi z lekiem”. Farmakokinetyka bada procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania leku.

Modele farmakokinetyczne przedziałów wyłaniają się jako sposób konceptualizacji tego badania. Opisują organizm jako zestaw przedziałów, z których każdy reprezentuje część materiału biologicznego, w którym lek ma być równomiernie rozprowadzony i ma takie same właściwości kinetyczne. Możliwe jest użycie 1 lub więcej przedziałów do opisania kinetyki leku. Do estymacji parametrów populacyjnych wymagane są specyficzne metody badawcze, które pozwalają na jak najdokładniejsze i najdokładniejsze oszacowanie parametrów populacyjnych, zarówno efektu stałego, jak i między- i wewnątrzosobniczego efektu losowego. Wśród dostępnych metod parametrycznych, które zakładają znany rozkład prawdopodobieństwa, jedną powszechnie stosowaną jest nieliniowy model efektów mieszanych. Zaproponowana przez Sheinera i Beala jest obecnie metodą referencyjną w analizie farmakokinetyki w dużych grupach populacji. Ta metoda pozwala oszacować zmienność międzyosobniczą bez ignorowania dużej liczby ograniczeń występujących w danych obserwacyjnych.

Z klinicznego punktu widzenia istnieje wiele warunków, które mogą zmienić oczekiwane zachowanie farmakokinetyczne leku; na przykład choroby mogą modyfikować funkcje fizjologiczne różnych narządów, zmieniać przepływ krwi oraz zmieniać metabolizm i eliminację niektórych leków. Innym przykładem jest przypadek kardiochirurgii, gdzie do realizacji większości operacji wymagane jest zatrzymanie akcji serca. W tym celu stosuje się różne rozwiązania do kardioplegii i maszynę do krążenia pozaustrojowego (CPB), aby umożliwić kontynuację natlenienia i krążenia krwi w pozostałej części ciała podczas zabiegu chirurgicznego. Ustanowienie CPB pociąga za sobą głębokie zmiany, które mogą zmienić farmakokinetykę i odpowiedź kliniczną na leki. Właściwa wiedza o wielkości i kierunku tych zmian jest zatem konieczna dla każdego leku z osobna, aby uzyskać optymalną dawkę w czasie stosowania.

Na początku CPB ostra hemodylucja może spowodować zmniejszenie stężenia w osoczu prawie każdego leku. Hipotermia, często stosowana w kardiochirurgii, może również zmniejszać aktywność metaboliczną w wątrobie, a tym samym zmniejszać klirens metaboliczny. Membrana oksygenatora, filtry zbiornika i obwód ECC mogą sekwestrować różne ilości niektórych leków. Dzieje się tak w przypadku fentanylu, dla którego początkowo opisano 25% spadek stężenia w osoczu po wprowadzeniu CPB. Podobny efekt opisano dla sulfentanylu. W przypadku remifentanylu, który jest metabolizowany przez esterazy osocza, obserwuje się zmniejszenie klirensu w hipotermii (6,3% na 1ºC). W tym kontekście nie opisano, w jaki sposób farmakokinetyka metadonu może zmienić się u tych pacjentów.

Metadon jest syntetycznym opioidem, którego właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne czynią go atrakcyjnym do stosowania w okresie okołooperacyjnym, zarówno w bólu ostrym, jak iw bólu przewlekłym. Jego długi okres półtrwania pozwala na bardziej stabilne poziomy w osoczu między dawkami. Podawany w pojedynczej dawce od 0,2 do 0,3 mg/kg mc. nie wiąże się z większą częstością występowania działań niepożądanych (w porównaniu z krótko działającymi opioidami), osiągając czas działania przeciwbólowego od 24 do 35 godzin. W dużym stopniu wiąże się z białkami osocza. Od 60 do 90% krąży w postaci związanej z białkami, głównie kwaśną glikoproteiną. W przeciwieństwie do morfiny nie wytwarza aktywnych metabolitów po biotransformacji w wątrobie i nie kumuluje się w niewydolności nerek, co pozwala na jej stosowanie u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek lub hemodializami. Jest niedrogi w porównaniu z innymi opioidami. Oprócz działania na receptory opioidowe zmniejsza wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny zaangażowanych w ostre i przewlekłe procesy bólowe. Wywiera również działanie antagonistyczne na receptory glutaminergiczne NMDA. Glutaminian jest głównym aminokwasem pobudzającym ośrodkowego układu nerwowego i bierze udział w procesach przekaźnictwa nocyceptywnego na poziomie rdzenia kręgowego. Jego działanie na szlaki bólowe odbywa się głównie za pośrednictwem receptorów jonotropowych (AMPA, NMDA i Kainic) zaangażowanych w generowanie i utrzymywanie stanów przeczulicy bólowej (zaostrzona reakcja na szkodliwy bodziec) i allodynii (obniżony próg bólu). Te właściwości dają jej potencjalną skuteczność w łagodzeniu bólu neuropatycznego, wykazując również dobre wyniki w leczeniu bólu przewlekłego i bólu nowotworowego.

Odpowiednia kontrola bólu pooperacyjnego jest istotną kwestią w kardiochirurgii. Źle leczony ostry ból może powodować poważne szkodliwe skutki, a mianowicie; aktywacja układu współczulnego, tachykardia, arytmie i niedokrwienie z powodu zwiększonego zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Działania niepożądane dotyczące płuc (niedodma i zapalenie płuc), żołądkowo-jelitowe (niedrożność jelit), mięśniowo-szkieletowe (osłabienie mięśni), hormonalne (hipoglikemia) i psychologiczne (depresja). Obecność tych powikłań opóźnia i utrudnia powrót do zdrowia. Przy obecnych technikach zgłasza się przypadki ostrego bólu od 30 do 75%, z większą intensywnością w ciągu pierwszych 2 dni. Pacjenci z wysokim poziomem bólu pooperacyjnego są 3,5 razy bardziej narażeni na ból przewlekły, a ich nieodpowiednie leczenie może prowadzić do bólu przewlekłego lub neuropatycznego, który jest trudny do opanowania. Częstość występowania bólu przewlekłego po operacjach kardiochirurgicznych może sięgać nawet 30-40% pacjentów w ciągu pierwszego roku.

W tym scenariuszu używanie metadonu może przynieść pewne korzyści. Jego długi okres półtrwania pozwoliłby na ustalenie uproszczonych schematów dawkowania z mniejszą zmiennością stężeń w osoczu między dawkami niż w przypadku zwykłego postępowania uwzględniającego fentanyl lub morfinę w przerywanych bolusach. Jego farmakokinetyka pozwala na podawanie go w jednej dawce dziennie, niezależnie od potrzeby i kosztów pompy do ciągłego wlewu. Metadon może zmniejszyć częstość występowania bólu przewlekłego poprzez optymalizację kontroli ostrego bólu i jego aktywność anty-NMDA. Na koniec opisano właściwości kardioprotekcyjne.

Pomimo tego, że jest to stosunkowo stary lek, stosowanie metadonu jako alternatywy dla krótko działających opioidów (fentanylu lub morfiny) w kardiochirurgii jest stosunkowo nowe. Opublikowano niewiele badań dotyczących śródoperacyjnego stosowania metadonu w kardiochirurgii, a dwa donoszą o odpowiednim efekcie klinicznym z pozytywnymi wynikami. Chociaż obecność odpowiedniego pooperacyjnego efektu klinicznego sugeruje, że narażenie na zabieg kardiochirurgiczny z samym krążeniem pozaustrojowym nie powoduje istotnej zmiany w pooperacyjnym stężeniu metadonu, rzeczywiste zachowanie farmakokinetyczne metadonu w tych okolicznościach jest nieznane. Do chwili obecnej nie ma badań farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, które zawierałyby wskazówki dotyczące dawkowania i dostosowywania dawki metadonu u tych pacjentów.