Фармакокинетика метадона у взрослых, перенесших кардиохирургические вмешательства с применением искусственного кровообращения

Вступление:

Фармакокинетика изучает процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственного средства. Существует множество условий, которые могут повлиять на ожидаемое фармакокинетическое поведение лекарственного средства. В кардиохирургии, например, большинство операций требуют остановки сердца. Для этого используются различные растворы для кардиоплегии и аппарат экстракорпоральной циркуляции (ECC), чтобы обеспечить продолжение оксигенации и кровообращения в остальной части тела. Установление сердечно-легочного шунтирования (ИК) связано с глубокими изменениями, которые могут изменить фармакокинетику и клиническую реакцию на лекарства. Поэтому необходимо адекватное знание величины и направления этих изменений для каждого лекарственного средства в частности, чтобы достичь оптимальной дозировки во время использования. Для оптимизации послеоперационного обезболивания в кардиохирургии в качестве альтернативы обычному введению болюсов морфина или фентанила использовались другие препараты. Метадон имеет фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, которые делают его привлекательным; однако, несмотря на то, что это относительно старый препарат, его применение в кардиохирургии началось относительно недавно. На сегодняшний день опубликовано несколько исследований с применением метадона в однократной интраоперационной болюсной схеме, оба исследования сообщают о положительных результатах. Однако на сегодняшний день нет фармакокинетических или фармакодинамических исследований, которые бы давали рекомендации о том, как дозировать и корректировать дозу метадона у пациентов, подвергающихся искусственному кровообращению в этом контексте.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА Фармакокинетика — это раздел фармакологии, изучающий взаимосвязь между дозой лекарства и его концентрацией в плазме, «что организм делает с лекарством». Фармакокинетика изучает процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственного средства.

Компартментные фармакокинетические модели появляются как способ концептуализации этого исследования. Они описывают организм как набор компартментов, каждый из которых представляет собой часть биологического материала, в котором лекарство должно быть равномерно распределено и иметь одинаковые кинетические свойства. Для описания кинетики лекарственного средства можно использовать 1 или более отсеков. Для оценки популяционных параметров необходимы специальные методы исследования, позволяющие наиболее точно и точно оценить популяционные параметры как фиксированного, так и меж- и внутрииндивидуального случайного воздействия. Среди доступных параметрических методов, которые предполагают известное распределение вероятностей, широко используется нелинейная модель смешанных эффектов. Предложенный Шейнером и Билом, в настоящее время он является эталонным методом фармакокинетического анализа в больших группах населения. Этот метод позволяет оценить межиндивидуальную изменчивость, не игнорируя большое количество ограничений, присутствующих в данных наблюдений.

С клинической точки зрения существует множество состояний, которые могут изменить ожидаемое фармакокинетическое поведение лекарства; болезни, например, могут изменить физиологические функции различных органов, изменить кровоток и изменить метаболизм и элиминацию некоторых лекарств. Другим примером является кардиохирургия, где для проведения большинства операций требуется остановка сердца. Для этого используются различные растворы для кардиоплегии и аппарат искусственного кровообращения (ИК), чтобы обеспечить продолжение оксигенации и кровообращения в остальной части тела во время хирургической процедуры. Установление ИК связано с глубокими изменениями, которые могут изменить фармакокинетику и клиническую реакцию на лекарства. Поэтому необходимо адекватное знание величины и направления этих изменений для каждого лекарственного средства в частности, чтобы достичь оптимальной дозировки во время использования.

В начале ИК острая гемодилюция может вызвать снижение концентрации в плазме практически любого препарата. Гипотермия, часто используемая в кардиохирургии, также может снижать метаболическую активность в печени и, таким образом, снижать метаболический клиренс. Мембрана оксигенатора, резервуарные фильтры и контур ECC могут изолировать различное количество некоторых лекарств. Это происходит с фентанилом, для которого изначально было описано снижение концентрации в плазме на 25% при введении ИК. Аналогичный эффект был описан для сульфентанила. В случае ремифентанила, который метаболизируется эстеразами плазмы, наблюдается снижение клиренса при гипотермии (6,3% на 1ºC). В связи с этим не описано, как фармакокинетика метадона может измениться у этих пациентов.

Метадон является синтетическим опиоидом, фармакокинетические и фармакодинамические характеристики которого делают его привлекательным для периоперационного применения как при острой, так и при хронической боли. Его длительный период полувыведения обеспечивает более стабильные уровни в плазме между дозами. При однократном введении в дозе от 0,2 до 0,3 мг/кг он не был связан с более высокой частотой побочных эффектов (по сравнению с опиоидами короткого действия), достигая продолжительности обезболивания от 24 до 35 часов. Он сильно связывается с белками плазмы. От 60 до 90% циркулирует в связанном виде с белками, в основном с кислыми гликопротеинами. В отличие от морфина, он не образует активных метаболитов после биотрансформации в печени и не накапливается при почечной недостаточности, что позволяет использовать его у больных с хронической болезнью почек или на гемодиализе. Это недорого по сравнению с другими опиоидами. Помимо действия на опиоидные рецепторы, снижает обратный захват серотонина и норадреналина, участвующих в острых и хронических болевых процессах. Он также проявляет антагонистическую активность в отношении глутаматергических рецепторов NMDA. Глутамат является основной возбуждающей аминокислотой центральной нервной системы и участвует в процессах ноцицептивной передачи на спинальном уровне. Его действие на болевые пути в основном опосредуется через ионотропные рецепторы (AMPA, NMDA и Kainic), участвующие в возникновении и поддержании состояний гипералгезии (усиление реакции на повреждающие стимулы) и аллодинии (снижение болевого порога). Эти свойства придают ему потенциальную эффективность в облегчении невропатической боли, а также показывают хорошие результаты в лечении хронической боли и боли при раке.

Адекватный контроль послеоперационной боли является актуальной проблемой в кардиохирургии. Плохо леченная острая боль может привести к серьезным вредным последствиям, а именно; активация симпатической системы, тахикардия, аритмии и ишемия вследствие увеличения потребления кислорода миокардом. Побочные эффекты со стороны легких (ателектаз и пневмония), со стороны желудочно-кишечного тракта (непроходимость кишечника), опорно-двигательного аппарата (мышечная слабость), эндокринных (гипогликемия) и психологических (депрессия). Наличие этих осложнений задерживает и затрудняет выздоровление. При использовании современных методов сообщается о случаях острой боли от 30 до 75%, с большей интенсивностью в течение первых 2 дней. У пациентов с высоким уровнем послеоперационной боли в 3,5 раза выше риск хронической боли, и их неадекватное лечение может привести к хронической или невропатической боли, с которой трудно справиться. Частота хронических болей после кардиохирургических операций может достигать 30-40% больных в течение первого года.

В этом сценарии использование метадона может дать определенные преимущества. Его длительный период полувыведения позволил бы установить упрощенные режимы дозирования с меньшей вариабельностью уровней в плазме между дозами, чем при обычном лечении, которое предусматривает прерывистое болюсное введение фентанила или морфина. Его фармакокинетика позволяет вводить его в одной дозе в день, независимо от необходимости и стоимости инфузионного насоса непрерывного действия. Метадон может снизить частоту хронической боли за счет оптимизации контроля острой боли и его анти-NMDA-активности. Наконец, описаны кардиопротекторные свойства.

Несмотря на то, что это относительно старый препарат, использование метадона в качестве альтернативы опиоидам короткого действия (фентанилу или морфину) в кардиохирургии началось относительно недавно. Опубликовано несколько исследований по применению интраоперационного метадона в кардиохирургии, и в двух сообщается об адекватном клиническом эффекте с положительными результатами. Хотя наличие адекватного послеоперационного клинического эффекта свидетельствует о том, что кардиохирургическое вмешательство с использованием только искусственного кровообращения не приводит к значительным изменениям послеоперационных концентраций метадона, фактическое фармакокинетическое поведение метадона в этих обстоятельствах неизвестно. На сегодняшний день нет фармакокинетических или фармакодинамических исследований, которые давали бы рекомендации о том, как дозировать и корректировать дозу метадона у этих пациентов.