Farmacocinetica del metadone negli adulti sottoposti a cardiochirurgia con circolazione extracorporea

Introduzione:

La farmacocinetica studia i processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione di un farmaco. Esistono molteplici condizioni che possono influenzare il comportamento farmacocinetico previsto di un farmaco. Nella cardiochirurgia, ad esempio, la maggior parte degli interventi chirurgici richiede l'arresto del cuore. Per questo, vengono utilizzate diverse soluzioni per cardioplegia e una macchina per la circolazione extracorporea (ECC) per consentire all'ossigenazione e alla circolazione sanguigna di continuare nel resto del corpo. L'istituzione del bypass cardiopolmonare (CPB) comporta profondi cambiamenti che possono alterare la farmacocinetica e la risposta clinica ai farmaci. Un'adeguata conoscenza dell'entità e della direzione di questi cambiamenti è quindi necessaria per ciascun farmaco in particolare, al fine di ottenere un dosaggio ottimale al momento dell'uso. Al fine di ottimizzare la gestione del dolore postoperatorio in cardiochirurgia, sono stati utilizzati altri farmaci in alternativa alla gestione abituale dei boli di morfina o fentanil. Il metadone ha caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche che lo rendono appetibile; tuttavia, pur essendo un farmaco relativamente antico, il suo impiego in cardiochirurgia è relativamente recente. Ad oggi, pochi studi sono stati pubblicati con l'uso del metadone in un singolo schema di bolo intraoperatorio, entrambi gli studi riportano risultati positivi. Tuttavia, ad oggi non esistono studi di farmacocinetica o farmacodinamica che forniscano indicazioni su come dosare e regolare la dose di metadone in pazienti sottoposti a bypass cardiopolmonare in questo contesto.

QUADRO TEORICO La farmacocinetica è la branca della farmacologia che studia la relazione tra la dose di un farmaco e le sue concentrazioni plasmatiche, "ciò che l'organismo fa al farmaco". La farmacocinetica studia i processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione di un farmaco.

I modelli di farmacocinetica compartimentale emergono come un modo per concettualizzare questo studio. Descrivono l'organismo come un insieme di compartimenti in cui ciascuno rappresenta una parte del materiale biologico in cui si suppone che il farmaco sia distribuito uniformemente e abbia le stesse proprietà cinetiche. È possibile utilizzare 1 o più scomparti per descrivere la cinetica di un farmaco. Per la stima dei parametri della popolazione sono richiesti metodi di studio specifici che consentano la stima più accurata e precisa dei parametri della popolazione, sia di effetto fisso, sia di effetto casuale inter e intra-individuale. Tra i metodi parametrici disponibili, che presuppongono una distribuzione di probabilità nota, uno ampiamente utilizzato è il modello a effetti misti non lineare. Proposto da Sheiner e Beal, è attualmente il metodo di riferimento nell'analisi farmacocinetica in ampi gruppi di popolazione. Questo metodo consente di stimare la variabilità interindividuale senza ignorare il gran numero di limitazioni presenti nei dati osservativi.

Dal punto di vista clinico, esistono molteplici condizioni che possono alterare il comportamento farmacocinetico atteso di un farmaco; le malattie, ad esempio, possono modificare le funzioni fisiologiche di diversi organi, alterare il flusso sanguigno e alterare il metabolismo e l'eliminazione di alcuni farmaci. Un altro esempio è il caso della cardiochirurgia dove, per la realizzazione della maggior parte degli interventi chirurgici è necessario fermare il cuore. Per questo, vengono utilizzate diverse soluzioni per cardioplegia e una macchina per la circolazione extracorporea (CPB) per consentire all'ossigenazione e alla circolazione sanguigna di continuare nel resto del corpo durante la procedura chirurgica. L'istituzione del CPB comporta profondi cambiamenti che possono alterare la farmacocinetica e la risposta clinica ai farmaci. Un'adeguata conoscenza dell'entità e della direzione di questi cambiamenti è quindi necessaria per ciascun farmaco in particolare, al fine di ottenere un dosaggio ottimale al momento dell'uso.

All'inizio del CPB, l'emodiluizione acuta può causare una diminuzione della concentrazione plasmatica di quasi tutti i farmaci. L'ipotermia, frequentemente utilizzata in cardiochirurgia, può anche ridurre l'attività metabolica nel fegato e quindi diminuire la clearance metabolica. La membrana dell'ossigenatore, i filtri del serbatoio e il circuito ECC possono sequestrare quantità variabili di alcuni farmaci. Ciò si verifica con il fentanil, per il quale è stata inizialmente descritta una diminuzione del 25% della concentrazione plasmatica all'ingresso nel CPB. Un effetto simile è stato descritto per il sulfentanil. Nel caso di remifentanil metabolizzato dalle esterasi plasmatiche, si osserva una riduzione della clearance con ipotermia (6,3% per 1°C). In questo contesto, non è stato descritto come la farmacocinetica del metadone possa cambiare in questi pazienti.

Il metadone è un oppioide sintetico che ha caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche che lo rendono attraente per il suo uso perioperatorio, sia nel dolore acuto che nel dolore cronico. La sua lunga emivita consente livelli plasmatici interdose più stabili. Somministrato in dose singola da 0,2 a 0,3 mg/kg, non è stato associato a una maggiore incidenza di effetti avversi (rispetto agli oppioidi a breve durata d'azione), raggiungendo una durata dell'analgesia tra le 24 e le 35 ore. È altamente legato alle proteine ​​plasmatiche. Tra il 60 e il 90% circola legato a proteine, principalmente glicoproteine ​​acide. A differenza della morfina, non genera metaboliti attivi dopo la sua biotrasformazione epatica e non si accumula nell'insufficienza renale, il che ne consente l'uso in pazienti con malattia renale cronica o emodialisi. È economico rispetto ad altri oppioidi. Oltre alla sua azione sui recettori oppioidi, riduce la ricaptazione di serotonina e norepinefrina coinvolte nei processi dolorosi acuti e cronici. Esercita anche attività antagonistica sui recettori glutamatergici NMDA. Il glutammato è il principale amminoacido eccitatorio del sistema nervoso centrale e partecipa ai processi di trasmissione nocicettiva a livello spinale. La sua azione sulle vie del dolore è principalmente mediata dai recettori ionotropici (AMPA, NMDA e Kainic) coinvolti nella generazione e nel mantenimento di stati di iperalgesia (risposta esacerbata allo stimolo nocivo) e allodinia (diminuzione della soglia del dolore). Queste proprietà gli conferiscono una potenziale efficacia nell'alleviare il dolore neuropatico, mostrando anche buoni risultati nel trattamento del dolore cronico e del dolore oncologico.

Un adeguato controllo del dolore postoperatorio è un problema rilevante in cardiochirurgia. Il dolore acuto mal trattato può produrre gravi effetti deleteri, vale a dire; attivazione del sistema simpatico, tachicardia, aritmie e ischemia dovute all'aumento del consumo miocardico di ossigeno. Effetti avversi polmonari (atelettasia e polmonite), gastrointestinali (ileo), muscoloscheletrici (debolezza muscolare), endocrini (ipoglicemia) e psicologici (depressione). La presenza di queste complicanze ritarda e rende difficile il recupero. Con le tecniche attuali si riportano incidenze di dolore acuto comprese tra il 30 e il 75%, con maggiore intensità nei primi 2 giorni. I pazienti con alti livelli di dolore postoperatorio hanno un rischio 3,5 volte maggiore di dolore cronico e il loro trattamento inadeguato può portare a dolore cronico o neuropatico difficile da gestire. L'incidenza del dolore cronico dopo cardiochirurgia può raggiungere fino al 30-40% dei pazienti durante il primo anno.

In questo scenario, l'uso del metadone potrebbe conferire alcuni vantaggi. La sua lunga emivita consentirebbe di stabilire schemi di dosaggio semplificati con una minore variabilità dei livelli plasmatici tra le dosi rispetto alla gestione abituale che considera il fentanil o la morfina in boli intermittenti. La sua farmacocinetica ne consente la somministrazione in una dose al giorno, indipendentemente dalla necessità e dal costo di una pompa per infusione continua. Il metadone potrebbe ridurre l'incidenza del dolore cronico ottimizzando il controllo del dolore acuto e la sua attività anti-NMDA. Infine, sono state descritte le proprietà cardioprotettive.

Nonostante sia un farmaco relativamente vecchio, l'uso del metadone come alternativa agli oppioidi a breve durata d'azione (fentanil o morfina) nella cardiochirurgia è relativamente recente. Pochi studi sono stati pubblicati sull'uso del metadone intraoperatorio in cardiochirurgia e due riportano un adeguato effetto clinico con risultati positivi. Sebbene la presenza di un adeguato effetto clinico postoperatorio suggerisca che l'esposizione a cardiochirurgia con bypass cardiopolmonare da sola non produca un cambiamento significativo nelle concentrazioni postoperatorie di metadone, l'effettivo comportamento farmacocinetico del metadone in queste circostanze non è noto. Ad oggi, non ci sono studi farmacocinetici o farmacodinamici che forniscano indicazioni su come dosare e aggiustare la dose di metadone in questi pazienti.