Metadonin farmakokinetiikka aikuisilla, joille tehdään sydänleikkaus ja kehonulkoinen verenkierto

Esittely:

Farmakokinetiikka tutkii lääkkeen imeytymis-, jakautumis-, aineenvaihdunta- ja erittymisprosesseja. On olemassa useita olosuhteita, jotka voivat vaikuttaa lääkkeen odotettuun farmakokineettiseen käyttäytymiseen. Esimerkiksi sydänkirurgiassa useimmat leikkaukset vaativat sydämen pysäyttämistä. Tätä varten käytetään erilaisia ​​kardioplegiaratkaisuja ja kehonulkoista verenkiertoa (ECC), jotta hapetus ja verenkierto voivat jatkua muualle kehoon. Cardiopulmonary Bypass (CPB) -järjestelmän käyttöönotto sisältää perusteellisia muutoksia, jotka voivat muuttaa lääkkeiden farmakokinetiikkaa ja kliinistä vastetta. Riittävä tieto näiden muutosten suuruudesta ja suunnasta on siksi tarpeen erityisesti kunkin lääkkeen kohdalla, jotta saavutetaan optimaalinen annostus käyttöhetkellä. Leikkauksen jälkeisen kivun hallinnan optimoimiseksi sydänkirurgiassa on käytetty muita lääkkeitä vaihtoehtona tavanomaiselle morfiini- tai fentanyylibolushoidolle. Metadonilla on farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia ominaisuuksia, jotka tekevät siitä houkuttelevan; huolimatta siitä, että se on suhteellisen vanha lääke, sen käyttö sydänkirurgiassa on suhteellisen uutta. Tähän mennessä on julkaistu vain vähän tutkimuksia metadonin käytöstä yhdessä intraoperatiivisessa bolusjärjestelmässä, molemmat tutkimukset raportoivat positiivisista tuloksista. Toistaiseksi ei kuitenkaan ole olemassa farmakokineettisiä tai farmakodynaamisia tutkimuksia, jotka antaisivat ohjeita metadonin annostelusta ja annoksen säätämisestä potilailla, joille tehdään kardiopulmonaalinen ohitusleikkaus tässä yhteydessä.

TEOREETTINEN PUITE Farmakokinetiikka on farmakologian haara, joka tutkii lääkkeen annoksen ja sen plasmapitoisuuksien välistä suhdetta, "mitä keho tekee lääkkeelle". Farmakokinetiikka tutkii lääkkeen imeytymis-, jakautumis-, aineenvaihdunta- ja erittymisprosesseja.

Osastofarmakokineettiset mallit nousevat esiin keinona käsitteellistää tämä tutkimus. He kuvaavat organismia osastoina, joissa jokainen edustaa osaa biologisesta materiaalista, jossa lääkkeen oletetaan jakautuvan tasaisesti ja jolla on samat kineettiset ominaisuudet. On mahdollista käyttää yhtä tai useampaa osastoa kuvaamaan lääkkeen kinetiikkaa. Populaatioparametrien estimointiin tarvitaan erityisiä tutkimusmenetelmiä, jotka mahdollistavat populaation parametrien tarkimman ja tarkimman arvioinnin, sekä kiinteän vaikutuksen että yksilöiden välisen ja sisäisen satunnaisvaikutuksen. Käytettävissä olevista parametrisista menetelmistä, joissa oletetaan tunnettu todennäköisyysjakauma, yksi laajalti käytetty on epälineaarinen sekavaikutelmamalli. Sheinerin ja Bealin ehdottama se on tällä hetkellä referenssimenetelmä farmakokineettisessä analyysissä suurissa väestöryhmissä. Tällä menetelmällä voidaan arvioida yksilöiden välistä vaihtelua jättämättä huomiotta havaintotiedoissa esiintyviä suuria rajoituksia.

Kliinisestä näkökulmasta on olemassa useita sairauksia, jotka voivat muuttaa lääkkeen odotettua farmakokineettistä käyttäytymistä; Esimerkiksi sairaudet voivat muuttaa eri elinten fysiologisia toimintoja, muuttaa verenkiertoa ja muuttaa joidenkin lääkkeiden aineenvaihduntaa ja eliminaatiota. Toinen esimerkki on sydänkirurgia, jossa useimpien leikkausten toteuttaminen edellyttää sydämen pysäyttämistä. Tätä varten käytetään erilaisia ​​kardioplegiaratkaisuja ja kehonulkoista verenkiertokonetta (CPB), jotta hapetus ja verenkierto voivat jatkua muualle kehoon leikkauksen aikana. CPB:n perustaminen sisältää perusteellisia muutoksia, jotka voivat muuttaa farmakokinetiikkaa ja kliinistä vastetta lääkkeille. Riittävä tieto näiden muutosten suuruudesta ja suunnasta on siksi tarpeen erityisesti kunkin lääkkeen kohdalla, jotta saavutetaan optimaalinen annostus käyttöhetkellä.

CPB:n alussa akuutti hemodiluetio voi aiheuttaa melkein minkä tahansa lääkkeen plasmapitoisuuden laskun. Sydänkirurgiassa usein käytetty hypotermia voi myös vähentää metabolista aktiivisuutta maksassa ja siten vähentää metabolista puhdistumaa. Oxygenaattorikalvo, säiliösuodattimet ja ECC-piiri voivat sitoa erilaisia ​​määriä joitakin lääkkeitä. Tämä tapahtuu fentanyylin kanssa, jolle alun perin kuvattiin 25 %:n aleneminen plasman pitoisuudessa CPB:hen tullessa. Samanlainen vaikutus kuvattiin sulfentaniilille. Plasman esteraasien kautta metaboloituvan remifentaniilin puhdistuman havaitaan vähenevän hypotermian yhteydessä (6,3 % per 1 ºC). Tässä yhteydessä ei ole kuvattu, kuinka metadonin farmakokinetiikka voisi muuttua näillä potilailla.

Metadoni on synteettinen opioidi, jolla on farmakokineettiset ja farmakodynaamiset ominaisuudet, jotka tekevät siitä houkuttelevan sen perioperatiiviseen käyttöön sekä akuutissa että kroonisessa kivussa. Sen pitkä puoliintumisaika mahdollistaa vakaammat annosten väliset plasmapitoisuudet. Kun sitä annettiin kerta-annoksena 0,2–0,3 mg/kg, siihen ei ole liittynyt suurempaa haittavaikutusten ilmaantuvuutta (verrattuna lyhytvaikutteisiin opioideihin), jolloin analgesian kesto on 24–35 tuntia. Se sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin. 60-90 % kiertää proteiineihin, pääasiassa happamaan glykoproteiiniin, sitoutuneena. Toisin kuin morfiini, se ei tuota aktiivisia metaboliitteja maksan biotransformaation jälkeen eikä kerry munuaisten vajaatoimintaan, mikä mahdollistaa sen käytön kroonista munuaissairaus- tai hemodialyysipotilailla. Se on halpa verrattuna muihin opioideihin. Opioidireseptoreihin kohdistuvan vaikutuksensa lisäksi se vähentää serotoniinin ja norepinefriinin takaisinottoa, jotka liittyvät akuuteihin ja kroonisiin kipuprosesseihin. Sillä on myös antagonistista aktiivisuutta NMDA-glutamatergisiin reseptoreihin. Glutamaatti on keskushermoston tärkein kiihottava aminohappo ja se osallistuu nosiseptiivisen välittymisen prosesseihin selkärangan tasolla. Sen vaikutus kipureitteihin välittyy pääasiassa ionotrooppisten reseptorien (AMPA, NMDA ja Kainic) kautta, jotka liittyvät hyperalgesian (pahentunut vaste haitallisiin ärsykkeisiin) ja allodynian (alentunut kipukynnys) tilojen synnyttämiseen ja ylläpitämiseen. Nämä ominaisuudet antavat sille potentiaalisen tehokkuuden neuropaattisen kivun lievittämisessä ja osoittavat hyviä tuloksia myös kroonisen kivun ja syöpäkivun hoidossa.

Leikkauksen jälkeisen kivun riittävä hallinta on tärkeä kysymys sydänkirurgiassa. Huonosti hoidettu akuutti kipu voi aiheuttaa vakavia haitallisia vaikutuksia, nimittäin; sympaattisen järjestelmän aktivaatio, takykardia, rytmihäiriöt ja iskemia, jotka johtuvat lisääntyneestä sydänlihaksen hapenkulutuksesta. Haittavaikutukset keuhkoihin (atelektaasi ja keuhkokuume), maha-suolikanavaan (ileus), tuki- ja liikuntaelimiin (lihasten heikkous), endokriinisiin (hypoglykemia) ja psyykkisiin (masennus). Näiden komplikaatioiden esiintyminen viivästyttää ja vaikeuttaa toipumista. Nykyisillä tekniikoilla akuutin kivun ilmaantuvuus on raportoitu 30–75 %, ja intensiteetti on suurempi kahden ensimmäisen päivän aikana. Potilailla, joilla on korkea leikkauksen jälkeinen kipu, on 3,5-kertainen kroonisen kivun riski, ja heidän riittämätön hoitonsa voi johtaa krooniseen tai neuropaattiseen kipuun, jota on vaikea hallita. Sydänleikkauksen jälkeisen kroonisen kivun ilmaantuvuus voi olla jopa 30-40 % potilaista ensimmäisen vuoden aikana.

Tässä skenaariossa metadonin käyttö voi tuoda tiettyjä etuja. Sen pitkä puoliintumisaika mahdollistaisi yksinkertaistettujen annostusohjelmien laatimisen, joissa plasmapitoisuudet vaihtelevat vähemmän annosten välillä kuin tavanomaisessa hoidossa, jossa otetaan huomioon fentanyyli tai morfiini jaksottaisissa boluksissa. Sen farmakokinetiikka mahdollistaa sen antamisen yhtenä annoksena päivässä riippumatta jatkuvan infuusiopumpun tarpeesta ja hinnasta. Metadoni voisi vähentää kroonisen kivun ilmaantuvuutta optimoimalla akuutin kivun hallintaa ja sen anti-NMDA-aktiivisuutta. Lopuksi on kuvattu sydäntä suojaavia ominaisuuksia.

Vaikka metadoni on suhteellisen vanha lääke, sen käyttö lyhytvaikutteisten opioidien (fentanyyli tai morfiini) vaihtoehtona sydänkirurgiassa on suhteellisen tuoretta. Harvoja tutkimuksia on julkaistu intraoperatiivisen metadonin käytöstä sydänkirurgiassa, ja kaksi raportoi riittävästä kliinisestä vaikutuksesta positiivisin tuloksin. Vaikka riittävä postoperatiivinen kliininen vaikutus viittaa siihen, että altistuminen sydänleikkaukselle, jossa on pelkkä kardiopulmonaalinen ohitus, ei aiheuta merkittävää muutosta postoperatiivisissa metadonipitoisuuksissa, metadonin todellista farmakokineettistä käyttäytymistä näissä olosuhteissa ei tunneta. Toistaiseksi ei ole olemassa farmakokineettisiä tai farmakodynaamisia tutkimuksia, jotka antaisivat ohjeita metadonin annostelusta ja annoksen säätämisestä näille potilaille.