Farmakokinetiken för metadon hos vuxna som genomgår hjärtkirurgi med extrakorporeal cirkulation

Introduktion:

Farmakokinetiken studerar processerna för absorption, distribution, metabolism och utsöndring av ett läkemedel. Det finns flera tillstånd som kan påverka ett läkemedels förväntade farmakokinetiska beteende. Vid hjärtkirurgi, till exempel, kräver de flesta operationer att man stoppar hjärtat. För detta används olika kardioplegilösningar och en extrakorporeal cirkulationsmaskin (ECC) för att tillåta syresättning och blodcirkulation att fortsätta till resten av kroppen. Etableringen av kardiopulmonell bypass (CPB) innebär djupgående förändringar som kan förändra farmakokinetiken och det kliniska svaret på läkemedel. En adekvat kunskap om storleken och riktningen av dessa förändringar är därför nödvändig för varje läkemedel i synnerhet, för att uppnå en optimal dos vid användningstillfället. För att optimera postoperativ smärtbehandling vid hjärtkirurgi har andra läkemedel använts som ett alternativ till den vanliga hanteringen av bolus av morfin eller fentanyl. Metadon har farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper som gör det attraktivt; men trots att det är ett relativt gammalt läkemedel är dess användning vid hjärtkirurgi relativt ny. Hittills har få studier publicerats med användning av metadon i ett enda intraoperativt bolusschema, båda studierna rapporterar positiva resultat. Det finns dock hittills inga farmakokinetiska eller farmakodynamiska studier som ger vägledning om hur man doserar och justerar dosen av metadon hos patienter som genomgår kardiopulmonell bypass i detta sammanhang.

TEORETISK RAM Farmakokinetik är den gren av farmakologi som studerar sambandet mellan dosen av ett läkemedel och dess plasmakoncentrationer, "vad kroppen gör med läkemedlet". Farmakokinetiken studerar processerna för absorption, distribution, metabolism och utsöndring av ett läkemedel.

Kompartment farmakokinetiska modeller framträder som ett sätt att konceptualisera denna studie. De beskriver organismen som en uppsättning av fack där var och en representerar en del av det biologiska materialet där läkemedlet ska vara jämnt fördelat och har samma kinetiska egenskaper. Det är möjligt att använda 1 eller flera fack för att beskriva ett läkemedels kinetik. För uppskattning av populationsparametrar krävs specifika studiemetoder som möjliggör den mest exakta och exakta uppskattningen av populationsparametrar, både av fast effekt, såväl som av inter- och intraindividuell slumpmässig effekt. Bland de tillgängliga parametriska metoderna, som förutsätter en känd sannolikhetsfördelning, är en allmänt använd den icke-linjära mixed effects-modellen. Föreslagen av Sheiner och Beal är det för närvarande referensmetoden i farmakokinetisk analys i stora befolkningsgrupper. Denna metod gör det möjligt att uppskatta interindividuell variabilitet utan att ignorera det stora antalet begränsningar som finns i observationsdata.

Ur ett kliniskt perspektiv finns det flera tillstånd som kan förändra ett läkemedels förväntade farmakokinetiska beteende; sjukdomar, till exempel, kan modifiera olika organs fysiologiska funktioner, förändra blodflödet och förändra metabolismen och elimineringen av vissa läkemedel. Ett annat exempel är fallet med hjärtkirurgi där det krävs att hjärtat stoppas för att genomföra de flesta operationerna. För detta används olika kardioplegilösningar och en extrakorporeal cirkulationsmaskin (CPB) för att tillåta syresättning och blodcirkulation att fortsätta till resten av kroppen under det kirurgiska ingreppet. Etableringen av CPB innebär djupgående förändringar som kan förändra farmakokinetiken och det kliniska svaret på läkemedel. En adekvat kunskap om storleken och riktningen av dessa förändringar är därför nödvändig för varje läkemedel i synnerhet, för att uppnå en optimal dos vid användningstillfället.

I början av CPB kan akut hemodilution orsaka en minskning av plasmakoncentrationen av nästan vilket läkemedel som helst. Hypotermi, som ofta används vid hjärtkirurgi, kan också minska metabolisk aktivitet i levern och därmed minska metabolisk clearance. Oxygenatormembranet, reservoarfiltren och ECC-kretsen kan binda olika mängder av vissa läkemedel. Detta inträffar med fentanyl, för vilket en 25 % minskning av plasmakoncentrationen vid inträde i CPB initialt beskrevs. En liknande effekt beskrevs för sulfentanil. I fallet med remifentanil som metaboliseras av plasmaesteraser, observeras en minskning av clearance vid hypotermi (6,3 % per 1ºC). I detta sammanhang har det inte beskrivits hur farmakokinetiken för metadon kan förändras hos dessa patienter.

Metadon är en syntetisk opioid som har farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper som gör den attraktiv för dess perioperativa användning, både vid akut smärta och vid kronisk smärta. Dess långa halveringstid tillåter stabilare plasmanivåer mellan doser. Administrerat i en engångsdos på 0,2 till 0,3 mg/kg har det inte associerats med en högre incidens av biverkningar (jämfört med kortverkande opioider), som når en analgesi på mellan 24 timmar och 35 timmar. Det är starkt bundet till plasmaproteiner. Mellan 60 och 90 % cirkulerar bundet till proteiner, främst surt glykoprotein. Till skillnad från morfin, genererar det inte aktiva metaboliter efter dess leverbiotransformation och ackumuleras inte vid njursvikt, vilket gör det möjligt att använda det hos patienter med kronisk njursjukdom eller hemodialys. Det är billigt jämfört med andra opioider. Förutom dess verkan på opioidreceptorer, minskar det återupptaget av serotonin och noradrenalin involverat i akuta och kroniska smärtprocesser. Det utövar också antagonistisk aktivitet vid NMDA-glutamaterga receptorer. Glutamat är den viktigaste excitatoriska aminosyran i centrala nervsystemet och deltar i processerna för nociceptiv överföring på ryggradsnivå. Dess verkan på smärtvägar medieras huvudsakligen genom jonotropa receptorer (AMPA, NMDA och Kainic) som är involverade i genereringen och upprätthållandet av tillstånd av hyperalgesi (förvärrat svar på skadlig stimulus) och allodyni (sänkt smärttröskel). Dessa egenskaper ger den potentiell effektivitet för att lindra neuropatisk smärta, och visar också goda resultat vid behandling av kronisk smärta och cancersmärta.

Adekvat kontroll av postoperativ smärta är en relevant fråga vid hjärtkirurgi. Dåligt behandlad akut smärta kan ge allvarliga skadliga effekter, nämligen; aktivering av det sympatiska systemet, takykardi, arytmier och ischemi på grund av ökad myokardiell syreförbrukning. Pulmonella biverkningar (atelektas och lunginflammation), gastrointestinala (ileus), muskuloskeletala (muskelsvaghet), endokrina (hypoglykemi) och psykologiska (depression). Förekomsten av dessa komplikationer fördröjer och försvårar återhämtningen. Med nuvarande tekniker rapporteras incidensen av akut smärta mellan 30 och 75 %, med större intensitet under de första 2 dagarna. Patienter med höga nivåer av postoperativ smärta löper 3,5 gånger så stor risk för kronisk smärta och deras otillräckliga behandling kan leda till kronisk eller neuropatisk smärta som är svår att hantera. Incidensen av kronisk smärta efter hjärtkirurgi kan nå upp till 30-40 % av patienterna under det första året.

I detta scenario kan metadonanvändningen ge vissa fördelar. Dess långa halveringstid skulle möjliggöra upprättandet av förenklade doseringsscheman med mindre variation i plasmanivåer mellan doserna än med den vanliga behandlingen som överväger fentanyl eller morfin i intermittenta bolusdoser. Dess farmakokinetik tillåter administrering i en dos per dag, oavsett behovet och kostnaden för en kontinuerlig infusionspump. Metadon kan minska förekomsten av kronisk smärta genom att optimera akut smärtkontroll och dess anti-NMDA-aktivitet. Slutligen har hjärtskyddande egenskaper beskrivits.

Trots att det är ett relativt gammalt läkemedel är användningen av metadon som alternativ till kortverkande opioider (fentanyl eller morfin) vid hjärtkirurgi relativt ny. Få studier har publicerats med användning av intraoperativ metadon vid hjärtkirurgi och två rapporterar en adekvat klinisk effekt med positiva resultat. Även om förekomsten av en adekvat postoperativ klinisk effekt tyder på att exponering för hjärtkirurgi med kardiopulmonell bypass enbart inte ger en signifikant förändring av postoperativa metadonkoncentrationer, är det faktiska farmakokinetiska beteendet hos metadon under dessa omständigheter okänt. Hittills finns det inga farmakokinetiska eller farmakodynamiska studier som ger vägledning om hur man doserar och justerar dosen av metadon hos dessa patienter.