Farmakokinetika metadonu u dospělých podstupujících kardiochirurgický výkon s mimotělním oběhem

Úvod:

Farmakokinetika studuje procesy absorpce, distribuce, metabolismu a vylučování léčiva. Existuje několik podmínek, které mohou ovlivnit očekávané farmakokinetické chování léku. Například v kardiochirurgii většina operací vyžaduje zastavení srdce. K tomu se používají různá kardioplegická řešení a mimotělní oběhový stroj (ECC), aby okysličení a krevní oběh pokračovaly do zbytku těla. Zavedení kardiopulmonálního bypassu (CPB) zahrnuje hluboké změny, které mohou změnit farmakokinetiku a klinickou odpověď na léky. Adekvátní znalost velikosti a směru těchto změn je tedy nezbytná zejména pro každý lék, aby bylo dosaženo optimálního dávkování v době použití. Aby se optimalizovalo zvládání pooperační bolesti v kardiochirurgii, byly jako alternativa k obvyklé léčbě bolusy morfinu nebo fentanylu použity jiné léky. Metadon má farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti, které jej činí atraktivním; nicméně, přestože jde o poměrně starý lék, jeho použití v kardiochirurgii je relativně nedávné. Dosud bylo publikováno jen málo studií s použitím metadonu v jediném intraoperačním bolusovém schématu, obě studie uvádějí pozitivní výsledky. Dosud však neexistují žádné farmakokinetické nebo farmakodynamické studie, které by poskytly návod, jak v této souvislosti dávkovat a upravovat dávku metadonu u pacientů podstupujících kardiopulmonální bypass.

TEORETICKÝ RÁMEC Farmakokinetika je obor farmakologie, který studuje vztah mezi dávkou léku a jeho plazmatickými koncentracemi, „co tělo s lékem dělá“. Farmakokinetika studuje procesy absorpce, distribuce, metabolismu a vylučování léčiva.

Jako způsob konceptualizace této studie se objevují kompartmentové farmakokinetické modely. Popisují organismus jako soubor kompartmentů, kde každý představuje část biologického materiálu, ve kterém má být léčivo rovnoměrně distribuováno a má stejné kinetické vlastnosti. K popisu kinetiky léčiva je možné použít 1 nebo více oddílů. Pro odhad populačních parametrů jsou vyžadovány specifické studijní metody, které umožňují co nejpřesnější a nejpřesnější odhad populačních parametrů, a to jak fixního efektu, tak inter- a intraindividuálního náhodného efektu. Mezi dostupnými parametrickými metodami, které předpokládají známé rozdělení pravděpodobnosti, je jednou široce používanou nelineární model smíšených efektů. Navrhovaná Sheinerem a Bealem je v současné době referenční metodou ve farmakokinetické analýze ve velkých skupinách populace. Tato metoda umožňuje odhadnout interindividuální variabilitu bez ignorování velkého počtu omezení přítomných v observačních datech.

Z klinického hlediska existuje několik stavů, které mohou změnit očekávané farmakokinetické chování léku; nemoci mohou například modifikovat fyziologické funkce různých orgánů, měnit průtok krve a měnit metabolismus a eliminaci některých léků. Dalším příkladem je případ kardiochirurgie, kde je pro realizaci většiny operací nutné zastavit srdce. K tomu se používají různé kardioplegické roztoky a přístroj na mimotělní oběh (CPB), aby se umožnilo okysličení a krevní oběh pokračovat do zbytku těla během chirurgického zákroku. Zavedení CPB zahrnuje hluboké změny, které mohou změnit farmakokinetiku a klinickou odpověď na léky. Adekvátní znalost velikosti a směru těchto změn je tedy nezbytná zejména pro každý lék, aby bylo dosaženo optimálního dávkování v době použití.

Na začátku CPB může akutní hemodiluce způsobit snížení plazmatické koncentrace téměř jakéhokoli léku. Hypotermie, často používaná v kardiochirurgii, může také snížit metabolickou aktivitu v játrech a tím snížit metabolickou clearance. Membrána oxygenátoru, filtry zásobníku a okruh ECC mohou sekvestrovat různá množství některých léků. K tomu dochází u fentanylu, u kterého byl původně popsán 25% pokles plazmatické koncentrace při vstupu do CPB. Podobný účinek byl popsán u sulfentanilu. V případě remifentanilu, který je metabolizován plazmatickými esterázami, je pozorováno snížení clearance při hypotermii (6,3 % na 1ºC). V této souvislosti nebylo popsáno, jak by se u těchto pacientů mohla změnit farmakokinetika metadonu.

Metadon je syntetický opioid, který má farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti, které jej činí atraktivním pro jeho perioperační použití, a to jak u akutní bolesti, tak u chronické bolesti. Jeho dlouhý poločas umožňuje stabilnější plazmatické hladiny mezi dávkami. Podaný v jedné dávce 0,2 až 0,3 mg/kg nebyl spojen s vyšším výskytem nežádoucích účinků (ve srovnání s krátkodobě působícími opioidy), dosahující trvání analgezie mezi 24 hodinami a 35 hodinami. Je vysoce vázán na plazmatické proteiny. Mezi 60 a 90 % cirkuluje vázaných na proteiny, zejména kyselý glykoprotein. Na rozdíl od morfinu po své jaterní biotransformaci nevytváří aktivní metabolity a nekumuluje se při selhání ledvin, což umožňuje jeho použití u pacientů s chronickým onemocněním ledvin nebo hemodialýzou. Ve srovnání s jinými opioidy je levný. Kromě účinku na opioidní receptory snižuje zpětné vychytávání serotoninu a norepinefrinu, které se účastní procesů akutní a chronické bolesti. Vykazuje také antagonistickou aktivitu na NMDA glutamátergních receptorech. Glutamát je hlavní excitační aminokyselina centrálního nervového systému a podílí se na procesech nociceptivního přenosu na míšní úrovni. Jeho působení na dráhy bolesti je zprostředkováno především prostřednictvím ionotropních receptorů (AMPA, NMDA a Kainic), které se podílejí na vytváření a udržování stavů hyperalgezie (exacerbovaná reakce na škodlivý podnět) a alodynie (snížený práh bolesti). Tyto vlastnosti mu dávají potenciální účinnost při úlevě od neuropatické bolesti a také vykazují dobré výsledky při léčbě chronické bolesti a nádorové bolesti.

Adekvátní kontrola pooperační bolesti je relevantním problémem v kardiochirurgii. Špatně léčená akutní bolest může mít vážné škodlivé účinky, jmenovitě; aktivace sympatiku, tachykardie, arytmie a ischemie v důsledku zvýšené spotřeby kyslíku myokardem. Plicní nežádoucí účinky (atelektáza a pneumonie), gastrointestinální (ileus), muskuloskeletální (svalová slabost), endokrinní (hypoglykémie) a psychické (deprese). Přítomnost těchto komplikací zdržuje a ztěžuje zotavení. Se současnými technikami se uvádí výskyt akutní bolesti mezi 30 a 75 %, s větší intenzitou během prvních 2 dnů. Pacienti s vysokou mírou pooperační bolesti mají 3,5krát vyšší riziko chronické bolesti a jejich nedostatečná léčba může vést k obtížně zvládnutelné chronické nebo neuropatické bolesti. Výskyt chronické bolesti po kardiochirurgickém výkonu může během prvního roku dosáhnout až 30-40 % pacientů.

V tomto scénáři by užívání metadonu mohlo poskytnout určité výhody. Jeho dlouhý poločas by umožnil vytvoření zjednodušeného dávkovacího schématu s menší variabilitou plazmatických hladin mezi dávkami, než je tomu u obvyklé léčby, která bere v úvahu fentanyl nebo morfin v intermitentních bolusech. Jeho farmakokinetika umožňuje jeho podávání v jedné dávce denně bez ohledu na potřebu a cenu kontinuální infuzní pumpy. Metadon by mohl snížit výskyt chronické bolesti optimalizací kontroly akutní bolesti a jeho anti-NMDA aktivity. Nakonec byly popsány kardioprotektivní vlastnosti.

Navzdory tomu, že se jedná o poměrně starou drogu, je použití metadonu jako alternativy krátkodobě působících opioidů (fentanyl nebo morfin) v kardiochirurgii relativně nedávné. Bylo publikováno několik studií s použitím intraoperačního metadonu v kardiochirurgii a dvě uvádějí adekvátní klinický efekt s pozitivními výsledky. Ačkoli přítomnost adekvátního pooperačního klinického účinku naznačuje, že vystavení kardiochirurgickému výkonu samotným kardiopulmonálním bypassem nevyvolává významnou změnu v pooperačních koncentracích metadonu, skutečné farmakokinetické chování metadonu za těchto okolností není známo. Dosud neexistují žádné farmakokinetické nebo farmakodynamické studie, které by poskytly návod, jak dávkovat a upravovat dávku metadonu u těchto pacientů.