Farmakokinetik af metadon hos voksne, der gennemgår hjertekirurgi med ekstrakorporal cirkulation

Introduktion:

Farmakokinetik studerer processerne for absorption, distribution, metabolisme og udskillelse af et lægemiddel. Der er flere forhold, der kan påvirke et lægemiddels forventede farmakokinetiske adfærd. Ved hjertekirurgi, for eksempel, kræver de fleste operationer at stoppe hjertet. Til dette bruges forskellige kardioplegiopløsninger og en ekstrakorporal cirkulationsmaskine (ECC) for at tillade iltning og blodcirkulation at fortsætte til resten af ​​kroppen. Etableringen af ​​Cardiopulmonary bypass (CPB) involverer dybtgående ændringer, der kan ændre farmakokinetikken og den kliniske respons på lægemidler. Et tilstrækkeligt kendskab til størrelsen og retningen af ​​disse ændringer er derfor nødvendigt for hvert enkelt lægemiddel i særdeleshed for at opnå en optimal dosering på brugstidspunktet. For at optimere postoperativ smertebehandling ved hjertekirurgi er andre lægemidler blevet brugt som et alternativ til den sædvanlige behandling af bolus af morfin eller fentanyl. Metadon har farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber, der gør det attraktivt; men på trods af at det er et relativt gammelt lægemiddel, er dets anvendelse i hjertekirurgi relativt ny. Til dato er der kun publiceret få undersøgelser med brug af metadon i et enkelt intraoperativt bolusskema, begge undersøgelser rapporterer positive resultater. Til dato er der dog ingen farmakokinetiske eller farmakodynamiske undersøgelser, der giver vejledning i, hvordan man doserer og justerer dosis af metadon hos patienter, der gennemgår kardiopulmonal bypass i denne sammenhæng.

TEORETISK RAMME Farmakokinetik er den gren af ​​farmakologi, der studerer forholdet mellem dosis af et lægemiddel og dets plasmakoncentrationer, "hvad kroppen gør ved lægemidlet." Farmakokinetik studerer processerne for absorption, distribution, metabolisme og udskillelse af et lægemiddel.

Kompartment farmakokinetiske modeller dukker op som en måde at konceptualisere denne undersøgelse. De beskriver organismen som et sæt af rum, hvor hver af dem repræsenterer en del af det biologiske materiale, hvori lægemidlet formodes at være ensartet fordelt og har de samme kinetiske egenskaber. Det er muligt at bruge 1 eller flere rum til at beskrive et lægemiddels kinetik. Til estimering af populationsparametre kræves specifikke undersøgelsesmetoder, der muliggør den mest nøjagtige og præcise estimering af populationsparametre, både af fast effekt, såvel som af inter- og intra-individuel tilfældig effekt. Blandt de tilgængelige parametriske metoder, som forudsætter en kendt sandsynlighedsfordeling, er en meget anvendt den ikke-lineære mixed effect model. Foreslået af Sheiner og Beal, er det i øjeblikket referencemetoden i farmakokinetisk analyse i store befolkningsgrupper. Denne metode gør det muligt at estimere interindividuel variabilitet uden at ignorere det store antal begrænsninger, der findes i observationsdata.

Fra et klinisk perspektiv er der flere tilstande, der kan ændre et lægemiddels forventede farmakokinetiske adfærd; sygdomme kan for eksempel ændre de fysiologiske funktioner i forskellige organer, ændre blodgennemstrømningen og ændre metabolismen og elimineringen af ​​nogle lægemidler. Et andet eksempel er tilfældet med hjertekirurgi, hvor det er nødvendigt at stoppe hjertet for at kunne gennemføre de fleste operationer. Til dette bruges forskellige kardioplegiopløsninger og en ekstrakorporal cirkulationsmaskine (CPB) for at tillade iltning og blodcirkulation at fortsætte til resten af ​​kroppen under det kirurgiske indgreb. Etableringen af ​​CPB involverer dybtgående ændringer, der kan ændre farmakokinetikken og den kliniske respons på lægemidler. Et tilstrækkeligt kendskab til størrelsen og retningen af ​​disse ændringer er derfor nødvendigt for hvert enkelt lægemiddel i særdeleshed for at opnå en optimal dosering på brugstidspunktet.

Ved starten af ​​CPB kan akut hæmodillusion forårsage et fald i plasmakoncentrationen af ​​næsten ethvert lægemiddel. Hypotermi, der ofte anvendes i hjertekirurgi, kan også reducere metabolisk aktivitet i leveren og dermed nedsætte metabolisk clearance. Oxygenatormembranen, reservoirfiltrene og ECC-kredsløbet kan binde forskellige mængder af nogle lægemidler. Dette sker med fentanyl, for hvilket et 25 % fald i plasmakoncentrationen ved indtræden i CPB oprindeligt blev beskrevet. En lignende virkning blev beskrevet for sulfentanil. I tilfælde af remifentanil, der metaboliseres af plasmaesteraser, ses et fald i clearance ved hypotermi (6,3 % pr. 1ºC). I denne sammenhæng er det ikke blevet beskrevet, hvordan metadons farmakokinetik kunne ændre sig hos disse patienter.

Metadon er et syntetisk opioid, der har farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber, der gør det attraktivt for dets perioperative brug, både ved akutte smerter og ved kroniske smerter. Dens lange halveringstid tillader mere stabile inter-dosis plasmaniveauer. Indgivet i en enkelt dosis på 0,2 til 0,3 mg/kg, er det ikke blevet forbundet med en højere forekomst af bivirkninger (sammenlignet med korttidsvirkende opioider), der når en analgesivarighed mellem 24 timer og 35 timer. Det er stærkt bundet til plasmaproteiner. Mellem 60 og 90 % cirkulerer bundet til proteiner, primært surt glycoprotein. I modsætning til morfin genererer det ikke aktive metabolitter efter dets leverbiotransformation og akkumuleres ikke ved nyresvigt, hvilket tillader dets anvendelse hos patienter med kronisk nyresygdom eller hæmodialyse. Det er billigt sammenlignet med andre opioider. Ud over dets virkning på opioidreceptorer reducerer det genoptagelsen af ​​serotonin og noradrenalin involveret i akutte og kroniske smerteprocesser. Det udøver også antagonistisk aktivitet ved NMDA glutamaterge receptorer. Glutamat er den vigtigste excitatoriske aminosyre i centralnervesystemet og deltager i processerne med nociceptiv transmission på rygmarvsniveau. Dets virkning på smerteveje medieres hovedsageligt gennem ionotrope receptorer (AMPA, NMDA og Kainic), der er involveret i generering og vedligeholdelse af tilstande af hyperalgesi (forværret respons på skadelig stimulus) og allodyni (nedsat smertetærskel). Disse egenskaber giver den potentiel effektivitet til at lindre neuropatisk smerte, og viser også gode resultater i behandlingen af ​​kroniske smerter og kræftsmerter.

Tilstrækkelig kontrol af postoperative smerter er et relevant problem ved hjertekirurgi. Dårligt behandlede akutte smerter kan give alvorlige skadelige virkninger, nemlig; aktivering af det sympatiske system, takykardi, arytmier og iskæmi på grund af øget myokardieiltforbrug. Pulmonale bivirkninger (atelektase og lungebetændelse), gastrointestinale (ileus), muskuloskeletale (muskelsvaghed), endokrine (hypoglykæmi) og psykologiske (depression). Tilstedeværelsen af ​​disse komplikationer forsinker og gør bedring vanskelig. Med nuværende teknikker rapporteres forekomster af akutte smerter mellem 30 og 75 %, med større intensitet i løbet af de første 2 dage. Patienter med høje niveauer af postoperative smerter har 3,5 gange så stor risiko for kroniske smerter, og deres utilstrækkelige behandling kan føre til kroniske eller neuropatiske smerter, som er svære at håndtere. Forekomsten af ​​kroniske smerter efter hjertekirurgi kan nå op til 30-40 % af patienterne i løbet af det første år.

I dette scenarie kan metadonbrugen give visse fordele. Dens lange halveringstid ville tillade etablering af forenklede doseringsskemaer med mindre variation i plasmaniveauer mellem doser end med den sædvanlige behandling, der overvejer fentanyl eller morfin i intermitterende bolusdoser. Dets farmakokinetik tillader administration i én dosis om dagen, uanset behovet og omkostningerne ved en kontinuerlig infusionspumpe. Metadon kunne reducere forekomsten af ​​kronisk smerte ved at optimere akut smertekontrol og dets anti-NMDA-aktivitet. Endelig er kardiobeskyttende egenskaber blevet beskrevet.

På trods af at det er et relativt gammelt lægemiddel, er brugen af ​​metadon som et alternativ til korttidsvirkende opioider (fentanyl eller morfin) i hjertekirurgi relativt ny. Der er publiceret få studier med brug af intraoperativ metadon i hjertekirurgi og to rapporterer en tilstrækkelig klinisk effekt med positive resultater. Selvom tilstedeværelsen af ​​en tilstrækkelig postoperativ klinisk effekt tyder på, at eksponering for hjertekirurgi med kardiopulmonal bypass alene ikke producerer en signifikant ændring i postoperative metadonkoncentrationer, er den faktiske farmakokinetiske adfærd af metadon under disse omstændigheder ukendt. Til dato er der ingen farmakokinetiske eller farmakodynamiske undersøgelser, der giver vejledning i, hvordan man doserer og justerer dosis af metadon hos disse patienter.