多发性硬化症患者的 COVID-19 加强疫苗接种

本研究的目的是测试在 PWMS 中添加加强剂量的 COVID-19 疫苗是否可以提高对 COVID-19 的免疫反应。

具体目标：

• 比较初次接种疫苗后 COVID-19 中和抗体检测呈阴性的 PWMS 在加强疫苗接种前后的抗 COVID-19 免疫力；
• 确定疾病缓解治疗、基线抗体组和淋巴细胞亚群如何与加强疫苗的功效相关联；
• 比较同源与异源加强疫苗接种之间的免疫反应。

研究意义：

希望这项研究的结果将有助于指导关于使用加强疫苗接种以及是否认可异源加强剂还是同源加强剂的临床建议。 还希望这项研究能够增加关于在 PWMS 中接种各种疾病改良疗法 (DMT) 后 COVID-19 免疫力的越来越多的数据。

假设：

• 加强剂量的 COVID-19 疫苗将提高 PWMS 中对 COVID-19 的抗体免疫力，这些 PWMS 在初次接种疫苗后最初检测出 COVID-19 中和抗体呈阴性；
• 无论疾病改良疗法 (DMT) 为何，这种免疫力的提升都会发生；
• 异源初免-加强组合将表现出比同源初免-加强组合更强的免疫反应。

背景：

多发性硬化症 (MS) 是一种自身免疫性疾病，与大脑中由 T 和 B 淋巴细胞、巨噬细胞和活化的小胶质细胞组成的局灶性炎症浸润有关，主要目标是中枢神经系统 (CNS) 轴突的髓鞘。 治疗 MS 的方法涉及疾病修饰疗法 (DMT)，其具有减少潜在髓磷脂自身反应性免疫细胞进入 CNS 区室的作用。 这些治疗被证明可以减少疾病的恶化，并在某种程度上延缓神经功能障碍的进展，无论是通过临床评估，还是通过迄今为止最好的替代标记，大脑的磁共振成像。

用于治疗 MS 的 DMT 以各种方式靶向适应性免疫反应。 这些包括使细胞因子和淋巴细胞亚群转向较少炎症活动的药物，干扰循环或中枢神经系统中淋巴细胞的运输，或通过非特异性或亚群耗竭抑制淋巴细胞。

批准的和非适应症的 MS 治疗包括：

1. 抗 CD20（CD20 是 B 淋巴细胞受体）单克隆抗体（ocrelizumab、rituximab 和 ofatunumab）；
2. 淋巴细胞隔离药物（芬戈莫德、昂扎尼莫德、siponomod）；
3. 阻止中枢神经系统淋巴细胞运输的粘附分子抗体（那他珠单抗）；
4. 核红细胞 2 相关因子二 (Nrf2) 调节剂（富马酸二甲酯、富马酸二甲酯）；
5. 非选择性淋巴细胞消耗剂（环磷酰胺、克拉屈滨、阿仑单抗）；
6. 复制阻断淋巴抑制药物（特立氟胺）和免疫调节剂（干扰素、醋酸格拉替雷）。

从理论上讲，所有这些机制都可能影响对疫苗接种的免疫反应。 由于免疫抑制的风险，一些 DMT 禁用活疫苗或减毒活疫苗。 对于 COVID-19 免疫，B 和 T 淋巴细胞的激活都很重要。 更具免疫抑制性的 DMT 已显示出对流感疫苗的反应减弱，并且可能对 COVID-19 疫苗显示出相同的反应。 这些包括淋巴细胞螯合药物（例如，芬戈莫德、onzanimod 和 siponimod）、抗 Cd20+ 消耗药物（例如，ocrelizumab、ofatunumab 和 rituximab）和一般免疫抑制剂（例如，alemtuzumab 或 cladribine）。 尚未显示可抑制对流感疫苗的免疫反应的 DMT 包括干扰素、醋酸格拉默、富马酸二甲酯、地罗昔美和特立氟胺。

目前，美国的三种 COVID-19 疫苗已获美国食品和药物管理局 (FDA) 批准使用或授予紧急使用授权。 由 Pfizer, Inc. 和 BioNTech, Inc. 生产的 BNT162b2 和由 Moderna, Inc. 生产的 mRNA-1273 是基于 RNA 的疫苗。 它们由针对 M 刺突蛋白的受体结合域 (RBD) 的经过修饰的 COVID-19 mRNA 序列组成。 mRNA 通过脂质纳米颗粒递送系统进入宿主细胞，在那里它们被宿主细胞酶转录以产生稳定的融合前 SARS-CoV-2 刺突蛋白 (S-2P)，该蛋白定位于细胞表面并作为抗原呈递给宿主免疫系统。 Ad26.COV2.S 由 Johnson & Johnson/Janssen 制造，是一种采用类似策略的 dsDNA 疫苗，不同之处在于它通过非复制型腺病毒载体进入宿主细胞核，在那里它被转录以产生刺突蛋白.

在一些文献综述和研究中，PWMS，包括广泛的 DMT 上的 PWMS，本身似乎并没有因 COVID-19 感染而面临更高的发病率和死亡率增加的风险。 对 873 例已发表的 COVID-19 多发性硬化症患者病例的回顾发现，总死亡率为 4%，另外 3% 需要某种形式的通气。 此外，免疫抑制治疗似乎不是严重疾病的危险因素。 在西班牙的一项研究中，28 名感染 COVID-19 的 PWMS 的不良预后与年龄较大和残疾程度较高有关。 这些和其他观察结果促使一些人推测，相对免疫抑制实际上可以保护 PWMS 免受伴随严重 COVID-19 感染的炎症风暴。 另一方面，对 84 份 COVID-19 感染的 PWMS 报告及其 DMT 治疗的荟萃分析虽然没有发现 DMT 类型与 COVID-19 病程之间的关系，但确实发现死亡率最高，例如，在 1.8% 的感染者总死亡率中，有 4% 是接受利妥昔单抗治疗的人，利妥昔单抗是一种抑制 B 淋巴细胞和抗体产生的单克隆抗体。 另一项回顾性研究证实了接受利妥昔单抗治疗的 MS 患者严重 COVID-19 感染的发生率较高。 在实验室确诊感染 COVID-19 的 59 名 PWMS 中，与其他 DMT 相比，一种类似的单克隆抗体 ocrelizumab 被发现与抑制的 COVID-19 特异性抗体相关。 但是，ocrelizumab 和其他 DMT 之间的 COVID-19 特异性 T 淋巴细胞检测没有差异。

虽然缺乏与 MS、DMT 和对 COVID-19 感染的获得性免疫相关的数据，但有证据表明，在 MS 中使用某些 DMT 可以减弱对各种病毒和非病毒疫苗的免疫反应。 MS 患者常用的多种 DMT 增加了他们发生多种感染性并发症的风险，包括细菌性和非细菌性上呼吸道和下呼吸道感染、疱疹病毒感染、隐球菌性脑膜炎、进行性多灶性白质脑病以及潜伏性结核病和乙型肝炎感染的再激活. 因此，临床医生必须注意疫苗接种的开始和时间，以及为特定患者选择 DMT，以降低机会性感染的风险。

这对于评估 COVID-19 疫苗接种在大流行期间的保护作用至关重要，尤其是在针对 COVID-19 的公共卫生措施（例如，社交距离、戴口罩、工作和学校限制）已针对接种疫苗的人放宽的情况下。 从一些初步研究中可以清楚地看出，特定 DMT 的 PWMS 已经减弱了对 COVID-19 疫苗的反应。 此外，大约有十多项正在进行的研究评估 DMT 对 COVID-19 疫苗接种的影响。 其中一项研究观察了未接受治疗或使用高效 DMT（例如芬戈莫德、克拉屈滨或奥瑞珠单抗）的患者接种 BNT162b2 后 COVID-19 刺突蛋白的抗体水平。 ocrelizumab 患者的体液免疫达到 22.7%；芬戈莫德 3.8%，克拉屈滨 100% 33.

目前，PWMS 中对 COVID-19 疫苗接种的免疫力可能会减弱，这对患者和医生来说是一个悬而未决的难题。 当然，这也适用于其他患者，包括那些接受癌症或风湿病免疫抑制治疗的患者。 市面上有检测 COVID-19 刺突蛋白抗体的方法，但医生会告诉接种疫苗后这些抗体呈阴性的患者。 一些 MS 同事采取的立场是，由于缺乏关于如何使用该信息的指导，不应订购测试。

缓解这种困境的一种可能方法是接种加强疫苗。 许多其他医学专业的临床研究人员正在测试这种方法。 事实上，由于目前的疫苗在多大程度上诱导了对 COVID-19 的长期免疫力尚不清楚，这对普通人群来说也是一个相关问题。 一项针对 33 名成年人的小型研究表明，在接种 mRNA-1273 疫苗后，高水平抗体会持续六个月。

相对于初始疫苗，加强疫苗可以是同源（相同疫苗）或异源（不同疫苗）。 一项小鼠研究的证据表明，与同源组合相比，mRNA 和 DNA COVID-19 疫苗的异源组合产生的免疫反应更强烈，特别是在诱导 T 细胞方面，这被认为对长期免疫更为重要。 使用异源组合的另一个基本原理是每个组合施用一个剂量，而不是整个系列的 mRNA 疫苗，以确定哪种策略产生更强大的免疫力。

这项研究将尝试解决给予异源剂量的加强疫苗是否会增加 PWMS 中抗体产生和 T 淋巴细胞激活的机会，这些 PWMS 最初没有显示出抗体反应性的证据。

研究计划：

研究团队将招募已完成 COVID-19 疫苗接种并使用商业化验检测 COVID-19 刺突蛋白抗体呈阴性的 PWMS。 受试者将抽取基线血液用于 T 和 B 淋巴细胞亚群、定量免疫球蛋白和 COVID-19 刺突蛋白抗体。 有生育能力的妇女将进行尿妊娠试验。 将收集基线、人口统计和疾病特定变量。

受试者将在分层的基础上随机分配到两个治疗组之一：第 1 组将接受加强剂量的同源疫苗，第 2 组将接受异源疫苗。 根据最初收到的疫苗系列，这意味着 Ad26.COV2.S 如果他们最初收到 BNT162b2 或 mRNA-1273，反之亦然。

受试者将在 4 至 6 周后返回诊所，重新检测 COVID-19 刺突蛋白抗体。 将记录对加强疫苗的反应和任何潜在的不良事件。

访问 1：

• 临床筛查；回顾临床过程；药物；体重指数；生命体征；身体检查、神经系统检查；尿妊娠试验（如适用）；
• B 和 T 淋巴细胞亚群的放血、定量免疫球蛋白和 COVID-19 刺突抗体；
• 接种疫苗，然后监测任何不良反应 15 至 30 分钟。

访问 2：

• 身体和神经系统检查
• 药物变化、疾病​​活动评估（包括复发）、不良事件包括与疫苗接种关系的评估
• COVID-19刺突蛋白抗体的放血

数据分析：

• 将在第 1 组和第 2 组之间以及第 1 组和第 2 组内分析刺突蛋白抗体滴度、定量免疫球蛋白、B 和 T 细胞亚群以及 COVID 特异性 T 淋巴细胞。
• DMT 治疗、之前的 COVID-19 和/或疫苗接种史将被视为协变量。