COVID-19 emlékeztető oltás szklerózis multiplexben szenvedőknél

A tanulmány célja annak tesztelése, hogy a COVID-19 vakcina emlékeztető dózisainak hozzáadása a PWMS-hez javíthatja-e a COVID-19 elleni immunválaszt.

Konkrét célok:

• Összehasonlítani a PWMS-ben végzett emlékeztető oltás utáni COVID-19 elleni immunitás előtti és utáni immunitást, akiknél az első oltást követően kezdetben negatívnak bizonyultak a COVID-19 elleni semlegesítő antitestek;
• Annak meghatározása, hogy a betegséget módosító kezelések, az alapállapotú antitest-panelek és a limfocita-alcsoportok hogyan kapcsolódnak az emlékeztető vakcinák hatékonyságához;
• Az immunválaszok összehasonlítása a homológ és a heterológ emlékeztető oltások között.

Kutatási vonatkozások:

Remélhetőleg ennek a tanulmánynak az eredményei segíteni fognak az emlékeztető oltás alkalmazására vonatkozó klinikai ajánlások megfogalmazásában, és abban, hogy a heterológ vagy homológ emlékeztető oltásokat támogatni kell-e. Azt is remélik, hogy ez a tanulmány hozzá fog járulni a COVID-19 immunitással kapcsolatos növekvő adathalmazhoz a különböző betegségmódosító kezelésekkel (DMT-k) végzett PWMS-ben végzett vakcinázás után.

Hipotézisek:

• A COVID-19 vakcinák emlékeztető dózisai javítják a COVID-19 elleni antitestalapú immunitást a PWMS-ben, amelyeknél a teszt kezdetben negatív a COVID-19 elleni semlegesítő antitestekre az első oltást követően;
• Ez az immunitásnövekedés a betegséget módosító terápiától (DMT) függetlenül megtörténik;
• A heterológ prime-boost kombinációk nagyobb immunválaszt mutatnak, mint a homológ prime-boost kombinációk.

Háttér:

A szklerózis multiplex (MS) egy autoimmun állapot, amely a T- és B-limfocitákból, makrofágokból és aktivált mikrogliasejtekből álló agyi gyulladásos beszűrődéssel társul, melynek fő célpontja a központi idegrendszer (CNS) axonjainak mielinhüvelye. Az SM kezelésének megközelítése betegségmódosító terápiákat (DMT) foglal magában, amelyek csökkentik a potenciálisan mielin-autoreaktív immunsejtek központi idegrendszeri részéhez való hozzáférését. Ezek a kezelések csökkentik a betegségek súlyosbodását és bizonyos mértékig késleltetik a neurológiai fogyatékosság progresszióját, mind a klinikai értékelés, mind az eddigi legjobb helyettesítő marker, az agy mágneses rezonancia képalkotása alapján.

Az SM kezelésére használt DMT-k különféle módon célozzák meg az adaptív immunválaszokat. Ide tartoznak azok a gyógyszerek, amelyek a citokin és limfociták alcsoportjait kevésbé gyulladásos aktivitás felé tolják el, megzavarják a limfociták kereskedelmét a keringésben vagy a központi idegrendszerben, vagy más módon gátolják a limfocitákat a nem specifikus vagy alcsoportok kimerülése révén.

Az SM-re vonatkozó jóváhagyott és nem jelzett kezelések a következők:

1. anti-CD20 (a CD20 egy B-limfocita receptor) monoklonális antitestek (okrelizumab, rituximab és ofatunumab);
2. limfocita-megkötő gyógyszerek (fingolimod, onzanimod, siponomod);
3. adhéziós molekula antitestek, amelyek megakadályozzák a központi idegrendszeri limfocita kereskedelmet (natalizumab);
4. nukleáris eritroid 2-vel kapcsolatos kettes faktor (Nrf2) modulátorok (dimetil-fumarát, diroxmel-fumarát);
5. nem szelektív limfocita-depleterek (ciklofoszfamid, kladribin, alemtuzumab);
6. replikációt gátló limfosztatikus gyógyszerek (teriflunomid) és immunmodulátorok (interferon, glatiramer-acetát).

Mindezek a mechanizmusok elméletileg befolyásolhatják a vakcinázásra adott immunválaszt. Az élő vagy élő attenuált vakcinák ellenjavallt számos DMT-vel az immunszuppresszió kockázata miatt. A COVID-19 immunitás szempontjából a B- és T-limfociták aktiválása egyaránt fontos. Az immunrendszert jobban elnyomó DMT-k gyengített választ mutattak az influenza elleni oltásokra, és feltehetően ugyanezt mutatnák a COVID-19 vakcinák esetében is. Ezek közé tartoznak a limfocita-megkötő gyógyszerek (például fingolimod, onzanimod és sziponimod), az antiCd20+-t kiürítő szerek (például ocrelizumab, ofatunumab és rituximab), valamint az általános immunszuppresszánsok (például alemtuzumab vagy kladribin). Azok a DMT-k, amelyekről kimutatták, hogy nem gátolják az influenza elleni védőoltásokra adott immunválaszt, közé tartoznak az interferonok, a glatiramer-acetát, a dimetil-fumarátok, a diroximel és a teriflunomid.

Az Egyesült Államokban jelenleg három COVID-19 vakcina használatát engedélyezte, vagy sürgősségi felhasználási engedélyt kapott az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA). A Pfizer, Inc. és a BioNTech, Inc. által gyártott BNT162b2 és a Moderna, Inc. által gyártott mRNA-1273 RNS-alapú vakcinák. Módosított COVID-19 mRNS-szekvenciákból állnak az M-spike fehérje receptor-kötő doménjének (RBD) számára. Az mRNS-ek lipid nanorészecskék bejuttató rendszeren keresztül jutnak be a gazdasejtekbe, ahol a gazdasejt enzimei átírják őket, hogy egy stabilizált prefúziós SARS-CoV-2 tüskeproteint (S-2P) hozzon létre, amely a sejt felszínén lokalizálódik, és antigénként jelenik meg a sejtfelszínen. a gazdaszervezet immunrendszere. Az Ad26.COV2.S, amelyet a Johnson & Johnson/Janssen gyárt, egy dsDNS vakcina, amely hasonló stratégiát alkalmaz, azzal a különbséggel, hogy egy nem replikálódó adenovírus vektoron keresztül jut be a gazdasejt magjába, ahol átíródik, hogy tüskefehérjét hozzon létre. .

Egyes szakirodalmi áttekintések és tanulmányok szerint a PWMS, beleértve a DMT-k széles spektrumára vonatkozókat is, úgy tűnik, önmagában nincs nagyobb kockázatnak kitéve a COVID-19 fertőzés miatti megnövekedett morbiditás és mortalitás tekintetében. A COVID-19 sclerosis multiplexben szenvedő betegek 873 közzétett esetének áttekintése megállapította, hogy a teljes halálozási arány 4%, és további 3% igényel valamilyen lélegeztetést. Ezenkívül az immunszuppresszív kezelések nem jelentenek kockázati tényezőt a súlyos betegségekben. Egy spanyol tanulmány szerint a COVID-19 fertőzést elszenvedő 28 PWMS esetében a kedvezőtlen prognózis az idősebb életkorral és a fogyatékossággal kapcsolatos. Ezek és más megfigyelések arra késztetnek egyeseket, hogy feltételezzék, hogy a relatív immunszuppresszió valóban megvédheti a PWMS-t a súlyos COVID-19 fertőzést kísérő gyulladásos vihar ellen. Másrészt a 84 COVID-19 fertőzéssel járó PWMS-ről és a hozzájuk tartozó DMT-kezelésekről készült metaanalízis, bár nem talált összefüggést a DMT típusa és a COVID-19 lefolyása között, azt találta, hogy a legmagasabb halálozási arány, pl. A fertőzöttek 1,8%-os halálozási arányának 4%-a rituximabbal, egy monoklonális antitesttel kezelt betegeknél fordult elő, amely elnyomja a B-limfociták és az antitest-termelést. A súlyos COVID-19 fertőzés magasabb előfordulását rituximabot szedő SM-betegeknél egy másik retrospektív vizsgálat is megerősítette. Egy hasonló monoklonális antitest, az okrelizumab szuppresszált COVID-19-specifikus antitestekkel társult, összehasonlítva más DMT-kkel azon 59 PWMS közül, akiknél laboratóriumilag megerősített COVID-19 fertőzés volt. A COVID-19-specifikus T-limfocita-tesztek azonban nem különböztek az okrelizumab és más DMT-k között.

Bár kevés adat áll rendelkezésre az SM-ről, a DMT-ről és a COVID-19 fertőzéssel szembeni szerzett immunitásról, bizonyíték van arra, hogy egyes DMT-k használata SM-ben gyengítheti a különböző vírusos és nem vírusos vakcinákra adott immunválaszt. Az SM betegeknél általánosan használt DMT számos fertőző szövődmény kockázatát növeli, beleértve a bakteriális és nem bakteriális felső és alsó légúti fertőzéseket, herpeszvírus-fertőzéseket, cryptococcus meningitist, progresszív multifokális leukoencephalopathiát, valamint a látens tuberkulózis és hepatitis B fertőzések reaktivációját . Ezért az opportunista fertőzések kockázatának csökkentése érdekében a klinikusoknak figyelemmel kell lenniük az oltások megkezdésére és időzítésére, valamint a DMT-k kiválasztására bizonyos betegeknél.

Ez kritikus a COVID-19 elleni védőoltás védőhatásának felmérése szempontjából a világjárvány idején, különösen mivel a COVID-19 elleni közegészségügyi intézkedéseket, például a társadalmi távolságtartást, a maszkviselést, a munkahelyi és iskolai korlátozásokat enyhítették a beoltott személyek esetében. Egyes előzetes tanulmányokból egyértelműen kiderül, hogy bizonyos DMT-ken a PWMS gyengítette a COVID-19 vakcinákra adott válaszreakciókat. Ezen túlmenően körülbelül egy tucat olyan tanulmány van folyamatban, amelyek a DMT-k hatását értékelik a COVID-19 elleni védőoltásra. Az egyik ilyen vizsgálat a COVID-19 tüskeprotein elleni antitestszinteket vizsgálta BNT162b2-vel végzett oltás után olyan betegeknél, akik nem részesültek kezelésben vagy magas hatékonyságú DMT-k, például fingolimod, kladribin vagy okrelizumab. Az okrelizumabot szedő betegek humorális immunitását 22,7%-ban érték el; fingolimod 3,8% és kladribin 100% 33.

A COVID-19 elleni oltással szembeni immunitás potenciális gyengülése a PWMS-ben jelenleg megoldatlan dilemma a betegek és az orvosok számára. Természetesen ez más betegekre is vonatkozik, beleértve azokat is, akik rák vagy reumatológiai betegségek immunszuppresszív kezelésében részesülnek. A kereskedelemben kapható tesztek a COVID-19 tüskeprotein antitestek mérésére szolgálnak, de mit mondjanak az orvosok azoknak a betegeknek, akiknél a védőoltás után ezekre az antitestekre negatív a teszt. Egyes tagállami kollégák azon az állásponton vannak, hogy a teszteket nem szabad elrendelni, mivel nincs útmutatás az információk felhasználására vonatkozóan.

E dilemma enyhítésének egyik lehetséges módja az emlékeztető oltások beadása. Számos klinikai kutató más orvosi szakterületeken teszteli ezt a megközelítést. Valójában, mivel ismeretlen, hogy a jelenlegi vakcinák milyen mértékben váltanak ki hosszú távú immunitást a COVID-19 ellen, ez az általános lakosság számára is releváns kérdés. Egy 33 felnőtt bevonásával végzett kis vizsgálat kimutatta, hogy az antitestek magas szintje hat hónapig fennmaradt az mRNS-1273-mal történő vakcinázás után.

Az emlékeztető oltás lehet homológ (ugyanaz a vakcina) vagy heterológ (különböző vakcina) a kezdeti vakcinához képest. Egy egérvizsgálatból származó bizonyítékok azt mutatják, hogy az immunválasz erősebb az mRNS és DNS COVID-19 vakcinák heterológ kombinációitól, mint a homológ kombinációktól, különösen a T-sejtek indukciójában, amelyről úgy gondolják, hogy fontosabb a hosszú távú immunitás szempontjából. A heterológ kombinációk használatának másik indoka az, hogy az mRNS vakcina teljes sorozata helyett a kombinációból egy-egy adagot kell beadni, hogy meghatározzuk, melyik stratégia eredményez erősebb immunitást.

Ez a tanulmány megpróbálja megvizsgálni, hogy az emlékeztető vakcina heterológ dózisának beadása növeli-e mind az ellenanyag-termelés, mind a T-limfocita-aktiváció esélyét PWMS-ben, akik kezdetben nem mutatnak ellenanyag-reaktivitást.

Kutatási terv:

A kutatócsoport olyan PWMS-eket vesz fel, akik elvégezték a COVID-19 elleni védőoltást, és kereskedelmi teszttel negatívak lesznek a COVID-19 tüskefehérje antitestekre. Az alanyoktól kiindulási vért vesznek a T- és B-limfociták alcsoportjaira, a kvantitatív immunglobulinokra és a COVID-19 tüskeprotein antitestekre. Fogamzóképes nőknél vizelet terhességi tesztet végeznek. Össze kell gyűjteni a kiindulási, demográfiai és betegségspecifikus változókat.

Az alanyokat rétegzett alapon randomizálják két kezelési csoport egyikébe: az 1. csoport egy homológ vakcina emlékeztető oltását, a 2. csoport pedig egy heterológ vakcinát kap. A kapott kezdeti vakcinasorozattól függően ez Ad26.COV2.S-t jelent, ha eredetileg BNT162b2-t vagy mRNS-1273-at kaptak, vagy fordítva.

Az alanyok 4-6 héttel később visszatérnek a klinikára, hogy újra megvizsgálják a COVID-19 tüskefehérje antitesteit. Az emlékeztető oltásra adott reakciókat és az esetleges nemkívánatos eseményeket rögzíteni kell.

1. látogatás:

• Klinikai szűrés; a klinikai lefolyás áttekintése; gyógyszerek; testtömeg-index; életjelek; fizikális vizsgálat, neurológiai vizsgálat; és vizelet terhességi teszt (ha van);
• Flebotómia B- és T-limfocita-alcsoportok, kvantitatív immunglobulinok és COVID-19 tüske-antitestek esetében;
• Vakcina beadása, majd az esetleges mellékhatások 15-30 perces monitorozása.

2. látogatás:

• Fizikai és neurológiai vizsgálat
• A gyógyszerek megváltoztatása, a betegség aktivitásának értékelése (beleértve a relapszusokat), nemkívánatos események, beleértve a vakcinázással való kapcsolat értékelését
• Flebotómia COVID-19 tüskefehérje antitestek miatt

Adatelemzés:

• A tüskefehérje antitest-titereket, a kvantitatív immunglobulinokat, a B- és T-sejt-alcsoportokat és a COVID-specifikus T-limfocitákat az 1. és 2. csoport között, valamint az 1. és 2. csoporton belül elemzik.
• A DMT-kezelést, a korábbi COVID-19-et és/vagy a védőoltást kovariánsként kezeljük.