COVID-19-boostervaccinatie bij personen met multiple sclerose

Het doel van deze studie is om te testen of het toevoegen van boosterdoses van het COVID-19-vaccin aan PWMS de immuunrespons op COVID-19 kan verbeteren.

Specifieke doelstellingen:

• Om pre- en post-anti-COVID-19-immuniteit na een boostervaccinatie te vergelijken bij PWMS die aanvankelijk negatief testen op neutraliserende antilichamen tegen COVID-19 na de eerste vaccinatie;
• Om te bepalen hoe ziektemodificerende behandelingen, baseline-antilichaampanels en subgroepen van lymfocyten verband houden met de werkzaamheid van boostervaccins;
• Om immuunresponsen tussen homologe vs. heterologe boostervaccinatie te vergelijken.

Onderzoek implicaties:

Het is te hopen dat de resultaten van deze studie zullen helpen bij het leiden van klinische aanbevelingen over het gebruik van boostervaccinatie en of heterologe versus homologe boosters moeten worden goedgekeurd. Het is ook te hopen dat deze studie zal bijdragen aan de groeiende hoeveelheid gegevens over COVID-19-immuniteit na vaccinatie in PWMS over verschillende ziektemodificerende behandelingen (DMT's).

Hypothesen:

• Boosterdoses van COVID-19-vaccins zullen de op antilichamen gebaseerde immuniteit tegen COVID-19 verbeteren bij PWMS die na de eerste vaccinatie aanvankelijk negatief testen op het neutraliseren van antilichamen tegen COVID-19;
• Deze verhoging van de immuniteit zal optreden ongeacht ziektemodificerende therapie (DMT);
• Heterologe prime-boost-combinaties zullen grotere immuunresponsen vertonen dan homologe prime-boost-combinaties.

Achtergrond:

Multiple Sclerose (MS) is een auto-immuunziekte geassocieerd met focale inflammatoire infiltraten in de hersenen bestaande uit T- en B-lymfocyten, macrofagen en geactiveerde microgliale cellen, met als belangrijkste doelwit de myelineschede van axonen van het centrale zenuwstelsel (CZS). De aanpak voor de behandeling van MS omvat ziektemodificerende therapieën (DMT) die tot gevolg hebben dat potentieel myeline-autoreactieve immuuncellen de toegang tot het CZS-compartiment verminderen. Van deze behandelingen is aangetoond dat ze exacerbaties van ziekte verminderen en, tot op zekere hoogte, de progressie van neurologische invaliditeit vertragen, zowel door klinische beoordeling als, door de beste surrogaatmarker tot nu toe, magnetische resonantiebeeldvorming van de hersenen.

DMT's die worden gebruikt om MS te behandelen, richten zich op verschillende manieren op adaptieve immuunresponsen. Deze omvatten medicijnen die subsets van cytokine en lymfocyten verschuiven naar minder ontstekingsactiviteit, interfereren met de handel in lymfocyten in de bloedsomloop of het centrale zenuwstelsel, of anderszins lymfocyten remmen door niet-specifieke of subgroepdepletie.

Goedgekeurde en off-label behandelingen voor MS omvatten:

1. anti-CD20 (CD20 is een B-lymfocytreceptor) monoklonale antilichamen (ocrelizumab, rituximab en ofatunumab);
2. lymfocyt-sequestreermiddelen (fingolimod, onzanimod, siponomod);
3. antistoffen tegen adhesiemoleculen die handel in CZS-lymfocyten voorkomen (natalizumab);
4. nucleaire erytroïde 2-gerelateerde factor twee (Nrf2) modulatoren (dimethylfumaraat, diroxmelfumaraat);
5. niet-selectieve lymfocytenverwijderaars (cyclofosfamide, cladribine, alemtuzumab);
6. replicatieblokkerende lymfostatische geneesmiddelen (teriflunomide) en immuunmodulatoren (interferon, glatirameeracetaat).

Al deze mechanismen zouden theoretisch de immuunrespons op vaccinatie kunnen beïnvloeden. Levende of levende verzwakte vaccins zijn gecontra-indiceerd met verschillende DMT's vanwege het risico op immuunsuppressie. Voor immuniteit tegen COVID-19 is activering van zowel B- als T-lymfocyten belangrijk. DMT's die meer immuunonderdrukkend zijn, hebben verzwakte reacties op griepvaccins vertoond en zouden vermoedelijk hetzelfde laten zien voor COVID-19-vaccins. Deze omvatten de lymfocyten-sequestreermiddelen (bijv. fingolimod, onzanimod en siponimod), de anti-Cd20+ afbrekende geneesmiddelen (bijv. ocrelizumab, ofatunumab en rituximab) en de algemene immuunonderdrukkende middelen (bijv. alemtuzumab of cladribine). DMT's waarvan niet is aangetoond dat ze de immuunrespons op griepvaccins remmen, zijn onder meer de interferonen, glatirameeracetaat, dimethylfumaraten, diroximel en teriflunomide.

Momenteel zijn drie COVID-19-vaccins in de VS goedgekeurd voor gebruik of verleend voor gebruik in noodgevallen door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). BNT162b2, vervaardigd door Pfizer, Inc. en BioNTech, Inc. en mRNA-1273, vervaardigd door Moderna, Inc., zijn op RNA gebaseerde vaccins. Ze bestaan ​​uit gemodificeerde COVID-19-mRNA-sequenties voor het receptorbindende domein (RBD) van het M-spike-eiwit. De mRNA's komen gastheercellen binnen via een afgiftesysteem van lipide nanodeeltjes, waar ze worden getranscribeerd door gastheercelenzymen om een ​​gestabiliseerd prefusie-SARS-CoV-2-spike-eiwit (S-2P) te produceren, dat zich lokaliseert op het celoppervlak en presenteert als antigeen voor de gastheer immuunsysteem. Ad26.COV2.S, vervaardigd door Johnson & Johnson/Janssen, is een dsDNA-vaccin dat een vergelijkbare strategie toepast, met het verschil dat het de gastheercelkern binnengaat via een niet-replicerende adenovirusvector, waar het wordt getranscribeerd om spike-eiwit te maken .

In sommige literatuuroverzichten en onderzoeken lijkt PWMS, inclusief die met een breed spectrum van DMT's, niet per se een groter risico te lopen op verhoogde morbiditeit en mortaliteit door COVID-19-infectie. Uit een overzicht van 873 gepubliceerde gevallen van COVID-19-patiënten met multiple sclerose bleek dat het totale sterftecijfer 4% was en dat voor nog eens 3% enige vorm van beademing nodig was. Bovendien leken immuunonderdrukkende behandelingen geen risicofactor te zijn voor ernstige ziekte. Een ongunstige prognose voor 28 PWMS die COVID-19 opliepen in een Spaans onderzoek, hield verband met hogere leeftijd en grotere handicaps. Deze en andere observaties hebben sommigen ertoe aangezet te speculeren dat relatieve immuunonderdrukking PWMS daadwerkelijk kan beschermen tegen inflammatoire storm die gepaard gaat met ernstige COVID-19-infectie. Aan de andere kant vond een meta-analyse van 84 meldingen van PWMS met COVID-19-infectie en hun DMT-behandelingen, hoewel er geen verband werd gevonden tussen het type DMT en het COVID-19-verloop, wel dat het hoogste sterftecijfer, bijv. 4% van een totaal sterftecijfer van 1,8% van de geïnfecteerden was bij personen die werden behandeld met rituximab, een monoklonaal antilichaam dat B-lymfocyten en de productie van antilichamen onderdrukt. Deze hogere incidentie van ernstige COVID-19-infectie bij MS-patiënten die rituximab gebruiken, werd bevestigd door een ander retrospectief onderzoek. Een vergelijkbaar monoklonaal antilichaam, ocrelizumab, bleek geassocieerd te zijn met onderdrukte COVID-19-specifieke antilichamen in vergelijking met andere DMT's onder 59 PWMS die een laboratoriumbevestigde COVID-19-infectie hadden. COVID-19-specifieke T-lymfocytentesten verschilden echter niet tussen ocrelizumab en andere DMT's.

Hoewel er een gebrek aan gegevens is met betrekking tot MS, DMT's en verworven immuniteit tegen COVID-19-infectie, zijn er aanwijzingen dat het gebruik van sommige DMT's bij MS de immuunrespons op verschillende virale en niet-virale vaccins kan verzwakken. Een aantal veelgebruikte DMT's bij MS-patiënten verhoogt het risico op een aantal infectieuze complicaties, waaronder bacteriële en niet-bacteriële infecties van de bovenste en onderste luchtwegen, herpesvirusinfecties, cryptokokkenmeningitis, progressieve multifocale leuko-encefalopathie en reactivering van latente tuberculose en hepatitis B-infecties . Daarom moeten clinici rekening houden met de start en timing van vaccinaties, evenals de selectie van DMT's bij bepaalde patiënten, om het risico op opportunistische infecties te verminderen.

Dit is van cruciaal belang met betrekking tot de beoordeling van het beschermende effect van COVID-19-vaccinatie tijdens de pandemie, vooral omdat de volksgezondheidsmaatregelen tegen COVID-19, bijvoorbeeld sociale afstand, het dragen van maskers, werk- en schoolbeperkingen, zijn versoepeld voor gevaccineerde personen. Wat duidelijk wordt uit sommige voorbereidende onderzoeken, is dat PWMS op bepaalde DMT's de reacties op COVID-19-vaccins heeft verzwakt. Bovendien zijn er ongeveer een dozijn lopende onderzoeken die de impact van DMT's op COVID-19-vaccinatie beoordelen. In een van die onderzoeken werd gekeken naar antilichaamniveaus tegen het COVID-19-spike-eiwit na vaccinatie met BNT162b2 bij patiënten die geen behandeling kregen of DMT's met een hoge werkzaamheid, bijv. fingolimod, cladribine of ocrelizumab. Humorale immuniteit bij patiënten op ocrelizumab werd bereikt bij 22,7%; fingolimod 3,8% en cladribine 100% 33.

De mogelijke verzwakking van de immuniteit voor COVID-19-vaccinatie bij PWMS is momenteel een onopgelost dilemma voor patiënten en artsen. Dit geldt natuurlijk ook voor andere patiënten, inclusief degenen die immuunonderdrukkende behandelingen ondergaan voor kanker of reumatologische aandoeningen. Er zijn in de handel verkrijgbare testen om antilichamen tegen COVID-19-spike-eiwitten te meten, maar wat moeten artsen patiënten vertellen die na vaccinatie negatief testen op deze antilichamen. Sommige MS-collega's zijn van mening dat de tests niet moeten worden besteld vanwege een gebrek aan richtlijnen voor het gebruik van die informatie.

Een mogelijke manier om dit dilemma te verzachten, is het toedienen van boostervaccinaties. Een aantal klinische onderzoekers in andere medische specialismen testen deze aanpak. Aangezien de mate waarin de huidige vaccins langdurige immuniteit tegen COVID-19 induceren onbekend is, is dit ook een relevant probleem voor de algemene bevolking. Een kleine studie onder 33 volwassenen toonde aan dat hoge niveaus van antilichamen gedurende zes maanden na vaccinatie met mRNA-1273 aanhielden.

Een boostervaccin kan homoloog (hetzelfde vaccin) of heteroloog (ander vaccin) zijn ten opzichte van het initiële vaccin. Bewijs uit één muisstudie geeft aan dat de immuunrespons robuuster is van heterologe combinaties van mRNA en DNA COVID-19-vaccins dan homologe combinaties, met name bij de inductie van T-cellen, waarvan wordt aangenomen dat dit belangrijker is voor langdurige immuniteit. Een andere reden voor het gebruik van heterologe combinaties is om één dosis van elke combinatie toe te dienen, in plaats van een volledige reeks van het mRNA-vaccin, om te bepalen welke strategie robuustere immuniteit oplevert.

Deze studie zal proberen na te gaan of het geven van een heterologe dosis van een boostervaccin de kans op zowel antilichaamproductie als T-lymfocytactivering zal vergroten bij PWMS die aanvankelijk geen bewijs van antilichaamreactiviteit vertonen.

Onderzoeksplan:

Het onderzoeksteam zal PWMS rekruteren die de vaccinatie tegen COVID-19 hebben voltooid en negatief testen op COVID-19 spike-eiwitantilichamen met behulp van een commerciële test. Proefpersonen zullen basislijnbloed laten afnemen voor subgroepen van T- en B-lymfocyten, kwantitatieve immuunglobulinen en antilichamen tegen COVID-19-spike-eiwitten. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zullen een urine-zwangerschapstest ondergaan. Baseline, demografische en ziektespecifieke variabelen zullen worden verzameld.

Proefpersonen zullen op gestratificeerde basis worden gerandomiseerd naar een van de twee behandelingsgroepen: groep 1 krijgt een herhalingsdosis van een homoloog vaccin en groep 2 een heteroloog vaccin. Afhankelijk van de initiële vaccinreeks die is ontvangen, betekent dit Ad26.COV2.S als ze oorspronkelijk BNT162b2 of mRNA-1273 hebben gekregen of vice versa.

De proefpersonen keren 4 tot 6 weken later terug naar de kliniek om opnieuw te worden getest op antilichamen tegen COVID-19-spike-eiwitten. Reacties op het boostervaccin en eventuele bijwerkingen worden geregistreerd.

Bezoek 1:

• Klinische screening; beoordeling van klinisch beloop; medicijnen; lichaamsmassa-index; vitale functies; lichamelijk onderzoek, neurologisch onderzoek; en urine zwangerschapstest (indien van toepassing);
• Flebotomie voor subgroepen van B- en T-lymfocyten, kwantitatieve immuunglobulinen en antilichamen tegen COVID-19-spikes;
• Toediening van het vaccin, gevolgd door controle op eventuele bijwerkingen gedurende 15 tot 30 minuten.

Bezoek 2:

• Lichamelijk en neurologisch onderzoek
• Verandering van medicatie, beoordeling van ziekteactiviteit (inclusief recidieven), bijwerkingen, waaronder een beoordeling van de relatie met vaccinatie
• Aderlating voor antilichamen tegen COVID-19-spike-eiwitten

Gegevensanalyse:

• Spike-eiwitantilichaamtiters, kwantitatieve immuunglobulinen, B- en T-celsubsets en COVID-specifieke T-lymfocyten zullen worden geanalyseerd tussen groep 1 en 2 en binnen groep 1 en 2.
• DMT-behandeling, eerdere COVID-19- en/of vaccinatiegeschiedenis worden behandeld als covariaten.