Covid-19 boostervaksinasjon hos personer med multippel sklerose

Målet med denne studien er å teste om å legge til boosterdoser av COVID-19-vaksine til PWMS kan forbedre immunresponsen mot COVID-19.

Spesifikke mål:

• For å sammenligne pre- og post-anti-COVID-19-immunitet etter en booster-vaksinasjon i PWMS som først testet negativt for nøytraliserende antistoffer mot COVID-19 etter initial vaksinasjon;
• For å bestemme hvordan sykdomsmodifiserende behandlinger, antistoffpaneler og lymfocyttundergrupper assosieres med effekten av boostervaksiner;
• For å sammenligne immunresponser mellom homolog vs. heterolog boostervaksinasjon.

Forskningsimplikasjoner:

Det er håp om at resultatene av denne studien vil hjelpe til med å veilede kliniske anbefalinger om bruk av boostervaksinasjon og om man skal støtte heterologe versus homologe boostere. Det er også håp om at denne studien vil legge til den økende mengden av data om COVID-19-immunitet etter vaksinasjon i PWMS på ulike sykdomsmodifiserende behandlinger (DMT).

Hypoteser:

• Boosterdoser av COVID-19-vaksiner vil forbedre antistoff-basert immunitet mot COVID-19 i PWMS som først tester negativt for nøytraliserende antistoffer mot COVID-19 etter første vaksinasjon;
• Denne økningen i immunitet vil skje uavhengig av sykdomsmodifiserende terapi (DMT);
• Heterologe prime-boost-kombinasjoner vil vise større immunrespons enn homologe prime-boost-kombinasjoner.

Bakgrunn:

Multippel sklerose (MS) er en autoimmun tilstand assosiert med fokale inflammatoriske infiltrater i hjernen som består av T- og B-lymfocytter, makrofager og aktiverte mikrogliaceller, med hovedmålet myelinskjeden til sentralnervesystemets (CNS) aksoner. Tilnærmingen til behandling av MS involverer sykdomsmodifiserende terapier (DMT) som har effekten av å redusere tilgangen til potensielt myelin-autoreaktive immunceller til CNS-rommet. Disse behandlingene har vist seg å redusere forverring av sykdom og til en viss grad forsinke progresjon av nevrologisk funksjonshemming, både ved klinisk vurdering, og, med den beste surrogatmarkøren til dags dato, magnetisk resonansavbildning av hjernen.

DMT-er brukes til å behandle MS-måladaptive immunresponser på forskjellige måter. Disse inkluderer medisiner som forskyver cytokin- og lymfocyttundergrupper mot mindre inflammatorisk aktivitet, forstyrrer handel med lymfocytter i sirkulasjonen eller sentralnervesystemet, eller på annen måte hemmer lymfocytter gjennom uspesifikke eller undergrupper utarming.

Godkjente og off-label behandlinger for MS inkluderer:

1. anti-CD20 (CD20 er en B-lymfocyttreseptor) monoklonale antistoffer (ocrelizumab, rituximab og ofatunumab);
2. lymfocytt-sekvestrerende legemidler (fingolimod, onzanimod, siponomod);
3. adhesjonsmolekylantistoffer som forhindrer CNS-lymfocytthandel (natalizumab);
4. nukleære erytroid 2-relaterte faktor to (Nrf2) modulatorer (dimetylfumarat, diroksmelfumarat);
5. ikke-selektive lymfocyttdepletere (cyklofosfamid, kladribin, alemtuzumab);
6. replikasjonsblokkerende lymfatiske legemidler (teriflunomid) og immunmodulatorer (interferon, glatirameracetat).

Alle disse mekanismene kan teoretisk sett påvirke immunresponsen på vaksinasjon. Levende eller levende svekkede vaksiner er kontraindisert med flere DMT-er på grunn av risikoen for immunsuppresjon. For COVID-19-immunitet er både B- og T-lymfocyttaktivering viktig. DMT-er som er mer immundempende har vist svekket respons på influensavaksiner og vil antagelig vise det samme for COVID-19-vaksiner. Disse inkluderer de lymfocyttbindende medikamentene (f.eks. fingolimod, onzanimod og siponimod), de antiCd20+-depleterende stoffene (f.eks. ocrelizumab, ofatunumab og rituximab), og de generelle immunsuppressiva (f.eks. alemtuzumab eller cladribin). DMT som ikke har vist seg å hemme immunresponser på influensavaksiner inkluderer interferoner, glatirameracetat, dimetylfumarater, diroksimel og teriflunomid.

For tiden har tre COVID-19-vaksiner i USA enten blitt godkjent for bruk eller gitt nødbruksautorisasjon av U.S. Food and Drug Administration (FDA). BNT162b2, produsert av Pfizer, Inc. og BioNTech, Inc. og mRNA-1273, produsert av Moderna, Inc., er RNA-baserte vaksiner. De består av modifiserte COVID-19 mRNA-sekvenser for det reseptorbindende domenet (RBD) til M-spike-proteinet. mRNA-ene kommer inn i vertsceller via et lipid-nanopartikkel-leveringssystem, hvor de transkriberes av vertscelleenzymer for å produsere et stabilisert prefusjon SARS-CoV-2 spikeprotein (S-2P), som lokaliseres til celleoverflaten og presenteres som antigen for vertens immunsystem. Ad26.COV2.S, produsert av Johnson & Johnson/Janssen, er en dsDNA-vaksine som bruker en lignende strategi, forskjellen er at den kommer inn i vertscellekjernen via en ikke-replikerende adenovirusvektor, hvor den blir transkribert for å lage piggprotein .

I noen litteraturgjennomganger og studier ser ikke PWMS, inkludert de på et bredt spekter av DMT-er, ut til å ha større risiko i seg selv for økt sykelighet og dødelighet fra COVID-19-infeksjon. En gjennomgang av 873 publiserte tilfeller av COVID-19 multippel sklerosepasienter fant at den totale dødeligheten var 4 % og at ytterligere 3 % krevde en form for ventilasjon. Videre så ikke immundempende behandlinger ut til å være en risikofaktor for alvorlig sykdom. En ugunstig prognose for 28 PWMS som fikk COVID-19 i en spansk studie var relatert til høyere alder og større funksjonshemming. Disse og andre observasjoner har fått noen til å spekulere i at relativ immunundertrykkelse faktisk kan beskytte PWMS mot inflammatorisk storm som følger med alvorlig COVID-19-infeksjon. På den annen side fant en metaanalyse av 84 rapporter om PWMS med COVID-19-infeksjon og deres DMT-behandlinger, selv om de ikke fant en sammenheng mellom typen DMT og COVID-19-kurs, at den høyeste dødeligheten, f.eks. 4 % av en total dødelighet på 1,8 % av de infiserte var hos personer behandlet med rituximab, et monoklonalt antistoff som undertrykker B-lymfocytter og antistoffproduksjon. Denne høyere forekomsten av alvorlig COVID-19-infeksjon hos MS-pasienter på rituximab ble bekreftet av en annen retrospektiv studie. Et lignende monoklonalt antistoff, ocrelizumab, ble funnet å være assosiert med undertrykte COVID-19-spesifikke antistoffer sammenlignet med andre DMT-er blant 59 PWMS som hadde laboratoriebekreftet COVID-19-infeksjon. Imidlertid var COVID-19-spesifikke T-lymfocyttanalyser ikke forskjellige mellom ocrelizumab og andre DMT.

Selv om det er mangel på data knyttet til MS, DMT og ervervet immunitet mot COVID-19-infeksjon, er det bevis på at bruken av noen DMT i MS kan svekke immunresponsen til ulike virale og ikke-virale vaksiner. En rekke DMT-er i vanlig bruk hos MS-pasienter øker risikoen for en rekke smittsomme komplikasjoner, inkludert bakterielle og ikke-bakterielle øvre og nedre luftveisinfeksjoner, herpesvirusinfeksjoner, kryptokokkmeningitt, progressiv multifokal leukoencefalopati og reaktivering av latent tuberkulose og hepatitt B-infeksjoner . Derfor må klinikere være oppmerksomme på igangsetting og tidspunkt for vaksinasjoner, samt valg av DMT i spesielle pasienter, for å redusere risikoen for opportunistiske infeksjoner.

Dette er kritisk med hensyn til å vurdere den beskyttende effekten av covid-19-vaksinasjon under pandemien, spesielt ettersom folkehelsetiltak mot covid-19, for eksempel sosial distansering, maskebruk, arbeids- og skolerestriksjoner, har blitt lempet på for vaksinerte personer. Det som er klart fra noen foreløpige studier er at PWMS på bestemte DMT-er har svekket respons på COVID-19-vaksiner. Videre er det omtrent et dusin pågående studier som vurderer virkningen av DMT på COVID-19-vaksinasjon. En slik studie så på antistoffnivåer mot spikeproteinet COVID-19 etter vaksinasjon med BNT162b2 hos pasienter uten behandling eller høyeffektive DMT-er, for eksempel fingolimod, kladribin eller ocrelizumab. Humoral immunitet hos pasienter på ocrelizumab ble oppnådd hos 22,7 %; fingolimod 3,8 % og kladribin 100 % 33.

Den potensielle dempningen av immunitet mot COVID-19-vaksinasjon i PWMS for tiden er et uløst dilemma for pasienter og leger. Dette gjelder selvsagt også andre pasienter, inkludert de som er på immunsuppressive behandlinger for kreft eller revmatologiske sykdommer. Det finnes kommersielt tilgjengelige analyser for å måle antistoffer mot covid-19 spike protein, men hva skal leger fortelle pasienter som tester negative for disse antistoffene etter vaksinasjon. Noen MS-kolleger mener at testene ikke bør bestilles på grunn av manglende veiledning om hvordan denne informasjonen skal brukes.

En mulig måte å dempe dette dilemmaet på er å gi boostervaksinasjoner. En rekke kliniske etterforskere i andre medisinske spesialiteter tester denne tilnærmingen. Faktisk, siden i hvilken grad de nåværende vaksinene induserer langsiktig immunitet mot COVID-19 er ukjent, er dette et relevant spørsmål også for befolkningen generelt. En liten studie av 33 voksne viste at høye nivåer av antistoffer vedvarte i seks måneder etter vaksinasjon med mRNA-1273.

En boostervaksine kan være homolog (samme vaksine) eller heterolog (forskjellig vaksine) i forhold til den første vaksinen. Bevis fra en musestudie indikerer at immunresponsen er mer robust fra heterologe kombinasjoner av mRNA og DNA COVID-19-vaksiner enn homologe kombinasjoner, spesielt ved induksjon av T-celler, som antas å være viktigere for langsiktig immunitet. En annen begrunnelse for bruken av heterologe kombinasjoner er å administrere én dose hver av kombinasjonen, i stedet for en full serie av mRNA-vaksinen, for å bestemme hvilken strategi som gir mer robust immunitet.

Denne studien vil forsøke å adressere om det å gi en heterolog dose av en boostervaksine vil øke sjansen for både antistoffproduksjon og T-lymfocyttaktivering i PWMS som i utgangspunktet ikke viser tegn på antistoffreaktivitet.

Forskningsplan:

Forskerteamet vil rekruttere PWMS som har fullført vaksinasjon mot COVID-19 og testet negativt for COVID-19 spike proteinantistoffer ved hjelp av en kommersiell analyse. Forsøkspersonene vil få tappet baseline-blod for undergrupper av T- og B-lymfocytter, kvantitative immunglobuliner og antistoffer mot covid-19 spikeprotein. Kvinner i fertil alder vil ha en uringraviditetstest. Baseline, demografiske og sykdomsspesifikke variabler vil bli samlet inn.

Forsøkspersonene vil bli randomisert på stratifisert basis til en av to behandlingsgrupper: Gruppe 1 vil motta en boosterdose av en homolog vaksine og gruppe 2 en heterolog vaksine. Avhengig av den første vaksineserien som ble mottatt, betyr dette Ad26.COV2.S hvis de opprinnelig mottok BNT162b2 eller mRNA-1273 eller omvendt.

Forsøkspersonene vil returnere til klinikken 4 til 6 uker senere for å bli testet på nytt for covid-19 spike proteinantistoffer. Reaksjoner på boostervaksinen og eventuelle potensielle bivirkninger vil bli registrert.

Besøk 1:

• Klinisk screening; gjennomgang av klinisk forløp; medisiner; kroppsmasseindeks; livstegn; fysisk undersøkelse, nevrologisk undersøkelse; og uringraviditetstest (hvis aktuelt);
• Flebotomi for B- og T-lymfocyttundergrupper, kvantitative immunglobuliner og antistoffer mot COVID-19;
• Administrering av vaksine, etterfulgt av overvåking for eventuelle bivirkninger i 15 til 30 minutter.

Besøk 2:

• Fysisk og nevrologisk undersøkelse
• Endring av medisiner, vurdering av sykdomsaktivitet (inkludert tilbakefall), bivirkninger inkludert vurdering av forhold til vaksinasjon
• Flebotomi for antistoffer mot COVID-19 spike protein

Dataanalyse:

• Spikeproteinantistofftitere, kvantitative immunglobuliner, B&T-celleundergrupper og COVID-spesifikke T-lymfocytter vil bli analysert mellom gruppe 1 og 2 og innenfor gruppe 1 og 2.
• DMT-behandling, tidligere COVID-19 og/eller vaksinasjonshistorie vil bli behandlet som kovariater.