Бустерная вакцинация против COVID-19 у лиц с рассеянным склерозом

Цель этого исследования — проверить, может ли добавление бустерных доз вакцины против COVID-19 к PWMS улучшить иммунный ответ на COVID-19.

Конкретные цели:

• Сравнить иммунитет до и после ревакцинации против COVID-19 после бустерной вакцинации у PWMS, у которых изначально отрицательный результат на нейтрализующие антитела к COVID-19 после первоначальной вакцинации;
• Чтобы определить, как методы лечения, модифицирующие болезнь, базовые панели антител и субпопуляции лимфоцитов связаны с эффективностью бустерных вакцин;
• Сравнить иммунный ответ между гомологичной и гетерологичной ревакцинацией.

Последствия исследования:

Есть надежда, что результаты этого исследования помогут разработать клинические рекомендации по использованию ревакцинации и по выбору гетерологичной или гомологичной ревакцинации. Также есть надежда, что это исследование добавит к растущему объему данных об иммунитете к COVID-19 после вакцинации в PWMS с помощью различных методов лечения, модифицирующих заболевание (DMT).

Гипотезы:

• Бустерные дозы вакцин против COVID-19 улучшат основанный на антителах иммунитет к COVID-19 у PWMS, у которых после первоначальной вакцинации изначально отрицательный результат на нейтрализующие антитела к COVID-19;
• Это повышение иммунитета будет происходить независимо от терапии, модифицирующей болезнь (DMT);
• Гетерологичные комбинации прайм-буст будут демонстрировать более сильный иммунный ответ, чем гомологичные комбинации прайм-буст.

Фон:

Рассеянный склероз (РС) представляет собой аутоиммунное заболевание, связанное с очаговыми воспалительными инфильтратами в головном мозге, состоящими из Т- и В-лимфоцитов, макрофагов и активированных клеток микроглии, основной мишенью которых является миелиновая оболочка аксонов центральной нервной системы (ЦНС). Подход к лечению рассеянного склероза включает терапию, модифицирующую заболевание (DMT), которая снижает доступ потенциально миелин-аутореактивных иммунных клеток к компартменту ЦНС. Показано, что эти методы лечения уменьшают обострения заболевания и в некоторой степени задерживают прогрессирование неврологической инвалидности, как по клинической оценке, так и по лучшему на сегодняшний день суррогатному маркеру, магнитно-резонансной томографии головного мозга.

DMT, используемые для лечения рассеянного склероза, различными способами нацелены на адаптивные иммунные ответы. К ним относятся лекарства, которые смещают субпопуляции цитокинов и лимфоцитов в сторону меньшей воспалительной активности, препятствуют переносу лимфоцитов в кровообращение или центральную нервную систему или иным образом ингибируют лимфоциты за счет неспецифического или субпопуляционного истощения.

Одобренные и незарегистрированные методы лечения рассеянного склероза включают:

1. анти-CD20 (CD20 представляет собой рецептор В-лимфоцитов) моноклональные антитела (окрелизумаб, ритуксимаб и офатунумаб);
2. лимфоцитарно-секвестрирующие препараты (финголимод, онзанимод, сипономод);
3. антитела к молекулам адгезии, которые предотвращают перенос лимфоцитов в ЦНС (натализумаб);
4. модуляторы ядерного эритроидного 2-родственного фактора два (Nrf2) (диметилфумарат, дироксмелфумарат);
5. неселективные истощающие лимфоциты (циклофосфамид, кладрибин, алемтузумаб);
6. блокирующие репликацию лимфостатические препараты (терифлуномид) и иммуномодуляторы (интерферон, глатирамера ацетат).

Все эти механизмы теоретически могут влиять на иммунный ответ на вакцинацию. Живые или живые аттенуированные вакцины противопоказаны некоторым DMT из-за риска иммуносупрессии. Для иммунитета к COVID-19 важна активация как В-, так и Т-лимфоцитов. DMT, которые являются более иммуносупрессивными, показали ослабленный ответ на вакцины против гриппа и, предположительно, показали бы то же самое на вакцины против COVID-19. К ним относятся секвестрирующие лимфоциты препараты (например, финголимод, онзанимод и сипонимод), анти-Cd20+-истощающие препараты (например, окрелизумаб, офатунумаб и ритуксимаб) и иммунодепрессанты общего действия (например, алемтузумаб или кладрибин). DMT, которые, как было показано, не ингибируют иммунный ответ на противогриппозные вакцины, включают интерфероны, глатирамера ацетат, диметилфумараты, дироксимел и терифлуномид.

В настоящее время Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило для использования или получило разрешение на экстренное использование в США три вакцины против COVID-19. BNT162b2, производимые Pfizer, Inc. и BioNTech, Inc., и mRNA-1273, производимые Moderna, Inc., представляют собой вакцины на основе РНК. Они состоят из модифицированных последовательностей мРНК COVID-19 для рецептор-связывающего домена (RBD) белка М-шипа. мРНК проникают в клетки-хозяева через систему доставки липидных наночастиц, где они транскрибируются ферментами клетки-хозяина с образованием стабилизированного спайкового белка SARS-CoV-2 (S-2P) до слияния, который локализуется на поверхности клетки и презентируется как антиген для вируса. иммунной системы хозяина. Ad26.COV2.S, производимый Johnson & Johnson/Janssen, представляет собой двухцепочечную ДНК-вакцину, в которой используется аналогичная стратегия, с той лишь разницей, что она проникает в ядро ​​клетки-хозяина через нереплицирующийся аденовирусный вектор, где она транскрибируется с образованием спайкового белка. .

В некоторых обзорах литературы и исследованиях PWMS, в том числе в широком спектре DMT, по-видимому, сами по себе не подвергаются большему риску повышенной заболеваемости и смертности от инфекции COVID-19. Обзор 873 опубликованных случаев пациентов с рассеянным склерозом COVID-19 показал, что общий уровень смертности составил 4%, а еще 3% нуждались в той или иной форме вентиляции. Кроме того, иммуносупрессивное лечение, по-видимому, не является фактором риска развития тяжелого заболевания. Неблагоприятный прогноз для 28 PWMS, заразившихся COVID-19 в испанском исследовании, был связан с пожилым возрастом и большей инвалидностью. Эти и другие наблюдения побудили некоторых предположить, что относительное подавление иммунитета может фактически защитить PWMS от воспалительного шторма, который сопровождает тяжелую инфекцию COVID-19. С другой стороны, метаанализ 84 отчетов о PWMS с инфекцией COVID-19 и их лечении ДМТ, хотя и не обнаружил связи между типом ДМТ и течением COVID-19, обнаружил, что самый высокий уровень смертности, например, 4% из 1,8% общей смертности инфицированных приходится на лиц, получавших ритуксимаб, моноклональное антитело, которое подавляет В-лимфоциты и выработку антител. Эта более высокая частота тяжелой инфекции COVID-19 у пациентов с рассеянным склерозом, получающих ритуксимаб, была подтверждена другим ретроспективным исследованием. Было обнаружено, что аналогичное моноклональное антитело, окрелизумаб, связано с подавлением специфических антител к COVID-19 по сравнению с другими DMT среди 59 PWMS, у которых была лабораторно подтвержденная инфекция COVID-19. Однако анализы Т-лимфоцитов, специфичных для COVID-19, не отличались между окрелизумабом и другими DMT.

Хотя данных, касающихся РС, ДМТ и приобретенного иммунитета к инфекции COVID-19, недостаточно, есть свидетельства того, что использование некоторых ДМТ при РС может ослаблять иммунный ответ на различные вирусные и невирусные вакцины. Ряд DMT, широко применяемых у пациентов с рассеянным склерозом, повышают риск ряда инфекционных осложнений, включая бактериальные и небактериальные инфекции верхних и нижних дыхательных путей, инфекции, вызванные вирусом герпеса, криптококковый менингит, прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию и реактивацию латентного туберкулеза и гепатита В. . Поэтому клиницисты должны помнить о начале и сроках вакцинации, а также о выборе DMT для конкретных пациентов, чтобы снизить риск оппортунистических инфекций.

Это имеет решающее значение для оценки защитного эффекта вакцинации против COVID-19 во время пандемии, особенно в связи с тем, что меры общественного здравоохранения против COVID-19, например, социальное дистанцирование, ношение масок, ограничения на работу и школу, были смягчены для вакцинированных лиц. Из некоторых предварительных исследований ясно, что PWMS на определенных DMT ослабляла реакцию на вакцины против COVID-19. Кроме того, в настоящее время проводится около дюжины исследований, оценивающих влияние ДМТ на вакцинацию против COVID-19. В одном из таких исследований изучались уровни антител к шиповидному белку COVID-19 после вакцинации BNT162b2 у пациентов, не получавших лечения или получавших высокоэффективные DMT, например, финголимод, кладрибин или окрелизумаб. Гуморальный иммунитет у больных, получавших окрелизумаб, достигнут у 22,7%; финголимод 3,8% и кладрибин 100% 33.

Потенциальное ослабление иммунитета к вакцинации против COVID-19 при PWMS в настоящее время является нерешенной дилеммой для пациентов и врачей. Конечно, это относится и к другим пациентам, в том числе к тем, кто проходит иммуносупрессивное лечение рака или ревматологических заболеваний. Существуют коммерчески доступные анализы для измерения антител к шиповидному белку COVID-19, но что врачи должны сказать пациентам, у которых отрицательный результат на эти антитела после вакцинации. Некоторые коллеги по РС считают, что тесты не следует назначать из-за отсутствия рекомендаций относительно того, как использовать эту информацию.

Одним из возможных способов решения этой дилеммы является введение ревакцинации. Ряд клинических исследователей других медицинских специальностей тестируют этот подход. Действительно, поскольку степень, в которой современные вакцины вызывают длительный иммунитет к COVID-19, неизвестна, это актуальная проблема и для населения в целом. Небольшое исследование с участием 33 взрослых показало, что высокие уровни антител сохранялись в течение шести месяцев после вакцинации мРНК-1273.

Бустерная вакцина может быть гомологичной (та же вакцина) или гетерологичной (другая вакцина) относительно исходной вакцины. Данные одного исследования на мышах показывают, что иммунный ответ более устойчив от гетерологичных комбинаций мРНК и ДНК вакцин против COVID-19, чем от гомологичных комбинаций, особенно при индукции Т-клеток, что считается более важным для долгосрочного иммунитета. Другим обоснованием использования гетерологичных комбинаций является введение одной дозы каждой комбинации, а не полной серии мРНК-вакцины, чтобы определить, какая стратегия обеспечивает более сильный иммунитет.

В этом исследовании будет предпринята попытка выяснить, повысит ли введение гетерологичной дозы бустерной вакцины вероятность как выработки антител, так и активации Т-лимфоцитов у PWMS, у которых изначально не проявляются признаки реактивности антител.

План исследования:

Исследовательская группа наберет PWMS, которые завершили вакцинацию против COVID-19 и дали отрицательный результат на антитела к шиповидному белку COVID-19 с использованием коммерческого анализа. У субъектов будет взят исходный анализ крови на субпопуляции Т- и В-лимфоцитов, количественные иммуноглобулины и антитела к шиповидным белкам COVID-19. Женщинам детородного возраста будет сделан тест на беременность по моче. Будут собраны исходные, демографические и специфичные для заболевания переменные.

Субъекты будут рандомизированы на стратифицированной основе в одну из двух групп лечения: группа 1 получит бустерную дозу гомологичной вакцины, а группа 2 - гетерологичную вакцину. В зависимости от первоначально полученной серии вакцин это означает Ad26.COV2.S, если они изначально получали BNT162b2 или мРНК-1273, или наоборот.

Субъекты вернутся в клинику через 4–6 недель для повторного тестирования на антитела к шиповидному белку COVID-19. Реакции на бустерную вакцину и любые потенциальные нежелательные явления будут регистрироваться.

Посещение 1:

• Клинический скрининг; обзор клинического течения; лекарства; индекс массы тела; жизненно важные признаки; медицинский осмотр, неврологический осмотр; и тест мочи на беременность (если применимо);
• Флеботомия для субпопуляций В- и Т-лимфоцитов, количественных иммуноглобулинов и шиповидных антител к COVID-19;
• Введение вакцины с последующим мониторингом любых побочных эффектов в течение 15–30 минут.

Визит 2:

• Физикальное и неврологическое обследование
• Смена препаратов, оценка активности заболевания (включая рецидивы), нежелательные явления, включая оценку связи с вакцинацией
• Флеботомия на антитела к шиповидному белку COVID-19

Анализ данных:

• Титры антител к шиповидным белкам, количественные иммуноглобулины, субпопуляции В- и Т-клеток и COVID-специфические Т-лимфоциты будут проанализированы между группами 1 и 2 и внутри групп 1 и 2.
• Лечение ДМТ, предшествующий COVID-19 и/или история вакцинации будут рассматриваться как коварианты.