Vaccination de rappel COVID-19 chez les personnes atteintes de sclérose en plaques

Le but de cette étude est de tester si l'ajout de doses de rappel du vaccin COVID-19 au PWMS peut améliorer la réponse immunitaire au COVID-19.

Objectifs spécifiques :

• Comparer l'immunité pré et post anti-COVID-19 après une vaccination de rappel chez les PWMS dont le test initial est négatif pour les anticorps neutralisants contre le COVID-19 après la vaccination initiale ;
• Déterminer comment les traitements modificateurs de la maladie, les panels d'anticorps de base et les sous-ensembles de lymphocytes s'associent à l'efficacité des vaccins de rappel ;
• Comparer les réponses immunitaires entre la vaccination de rappel homologue et hétérologue.

Implications pour la recherche :

On espère que les résultats de cette étude aideront à orienter les recommandations cliniques sur l'utilisation de la vaccination de rappel et sur l'opportunité d'approuver les rappels hétérologues par rapport aux homologues. On espère également que cette étude s'ajoutera au nombre croissant de données sur l'immunité au COVID-19 après la vaccination dans le PWMS sur divers traitements modificateurs de la maladie (DMT).

Hypothèses:

• Les doses de rappel des vaccins COVID-19 amélioreront l'immunité basée sur les anticorps contre le COVID-19 dans les PWMS dont le test initial est négatif pour les anticorps neutralisants contre le COVID-19 après la vaccination initiale ;
• Ce renforcement de l'immunité se produira indépendamment de la thérapie modificatrice de la maladie (DMT);
• Les combinaisons prime-boost hétérologues montreront des réponses immunitaires plus importantes que les combinaisons prime-boost homologues.

Arrière-plan:

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune associée à des infiltrats inflammatoires focaux dans le cerveau constitués de lymphocytes T et B, de macrophages et de cellules microgliales activées, la cible principale étant la gaine de myéline des axones du système nerveux central (SNC). L'approche du traitement de la SEP implique des thérapies modificatrices de la maladie (DMT) qui ont pour effet de réduire l'accès des cellules immunitaires potentiellement autoréactives à la myéline au compartiment du SNC. Il a été démontré que ces traitements réduisent les exacerbations de la maladie et, dans une certaine mesure, retardent la progression du handicap neurologique, à la fois par l'évaluation clinique et, par le meilleur marqueur de substitution à ce jour, l'imagerie par résonance magnétique du cerveau.

Les DMT utilisés pour traiter la SEP ciblent les réponses immunitaires adaptatives de diverses manières. Ceux-ci incluent des médicaments qui déplacent les sous-ensembles de cytokines et de lymphocytes vers une activité moins inflammatoire, interfèrent avec le trafic de lymphocytes dans la circulation ou le système nerveux central, ou inhibent autrement les lymphocytes par déplétion non spécifique ou sous-ensemble.

Les traitements approuvés et hors AMM pour la SEP comprennent :

1. les anticorps monoclonaux anti-CD20 (le CD20 est un récepteur des lymphocytes B) (ocrelizumab, rituximab et ofatunumab) ;
2. médicaments séquestrant les lymphocytes (fingolimod, onzanimod, siponomod);
3. des anticorps de molécules d'adhésion qui empêchent le trafic lymphocytaire du SNC (natalizumab) ;
4. modulateurs du facteur 2 (Nrf2) lié à l'érythroïde nucléaire 2 (fumarate de diméthyle, fumarate de diroxmel);
5. dépléteurs lymphocytaires non sélectifs (cyclophosphamide, cladribine, alemtuzumab) ;
6. médicaments lymphostatiques bloquant la réplication (tériflunomide) et immunomodulateurs (interféron, acétate de glatiramère).

Tous ces mécanismes pourraient, théoriquement, influencer les réponses immunitaires à la vaccination. Les vaccins vivants ou vivants atténués sont contre-indiqués avec plusieurs DMT en raison du risque d'immunosuppression. Pour l'immunité au COVID-19, l'activation des lymphocytes B et T est importante. Les DMT qui sont plus immunosuppresseurs ont montré des réponses atténuées aux vaccins antigrippaux et, vraisemblablement, montreraient la même chose pour les vaccins COVID-19. Ceux-ci comprennent les médicaments séquestrant les lymphocytes (par exemple, le fingolimod, l'onzanimod et le siponimod), les médicaments anti-Cd20+ (par exemple, l'ocrelizumab, l'ofatunumab et le rituximab) et les immunosuppresseurs généraux (par exemple, l'alemtuzumab ou la cladribine). Les DMT dont il n'a pas été démontré qu'ils inhibaient les réponses immunitaires aux vaccins antigrippaux comprennent les interférons, l'acétate de glatiramère, les fumarates de diméthyle, le diroximel et le tériflunomide.

Actuellement, trois vaccins COVID-19 aux États-Unis ont été approuvés pour utilisation ou ont obtenu une autorisation d'utilisation d'urgence par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Le BNT162b2, fabriqué par Pfizer, Inc. et BioNTech, Inc. et l'ARNm-1273, fabriqué par Moderna, Inc., sont des vaccins à base d'ARN. Ils consistent en des séquences d'ARNm COVID-19 modifiées pour le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine M-spike. Les ARNm pénètrent dans les cellules hôtes via un système de délivrance de nanoparticules lipidiques, où ils sont transcrits par les enzymes des cellules hôtes pour produire une protéine de pointe SARS-CoV-2 stabilisée (S-2P), qui se localise à la surface cellulaire et présentée comme antigène pour le système immunitaire de l'hôte. Ad26.COV2.S, fabriqué par Johnson & Johnson/Janssen, est un vaccin à ADNdb qui utilise une stratégie similaire, la différence étant qu'il pénètre dans le noyau de la cellule hôte via un vecteur adénoviral non réplicatif, où il est transcrit pour fabriquer une protéine de pointe .

Dans certaines revues de la littérature et études, les PWMS, y compris ceux sur un large éventail de DMT, ne semblent pas être plus à risque en soi de morbidité et de mortalité accrues dues à l'infection au COVID-19. Un examen de 873 cas publiés de patients atteints de sclérose en plaques COVID-19 a révélé que le taux de mortalité global était de 4 % et que 3 % supplémentaires nécessitaient une certaine forme de ventilation. De plus, les traitements immunosuppresseurs ne semblaient pas être un facteur de risque de maladie grave. Un pronostic défavorable pour 28 PWMS qui ont contracté le COVID-19 dans une étude espagnole était lié à un âge plus avancé et à un handicap plus important. Ces observations et d'autres ont incité certains à spéculer sur le fait que la suppression immunitaire relative pourrait en fait protéger le PWMS contre la tempête inflammatoire qui accompagne une infection grave au COVID-19. D'autre part, une méta-analyse de 84 rapports de PWMS avec infection au COVID-19 et leurs traitements DMT, tout en ne trouvant pas de relation entre le type de DMT et l'évolution du COVID-19, a révélé que le taux de mortalité le plus élevé, par exemple, 4% sur un taux de mortalité global de 1,8% des personnes infectées concernaient des personnes traitées par rituximab, un anticorps monoclonal qui supprime les lymphocytes B et la production d'anticorps. Cette incidence plus élevée d'infection grave au COVID-19 chez les patients atteints de SEP sous rituximab a été confirmée par une autre étude rétrospective. Un anticorps monoclonal similaire, l'ocrélizumab, s'est avéré être associé à des anticorps spécifiques au COVID-19 supprimés par rapport à d'autres DMT parmi 59 PWMS qui avaient une infection au COVID-19 confirmée en laboratoire. Cependant, les dosages des lymphocytes T spécifiques au COVID-19 n'étaient pas différents entre l'ocrélizumab et les autres DMT.

Bien qu'il y ait peu de données relatives à la SEP, aux DMT et à l'immunité acquise contre l'infection au COVID-19, il existe des preuves que l'utilisation de certains DMT dans la SEP peut atténuer la réponse immunitaire à divers vaccins viraux et non viraux. Un certain nombre de DMT couramment utilisés chez les patients atteints de SEP augmentent leur risque de complications infectieuses, y compris les infections bactériennes et non bactériennes des voies respiratoires supérieures et inférieures, les infections à virus de l'herpès, la méningite cryptococcique, la leucoencéphalopathie multifocale progressive et la réactivation de la tuberculose latente et des infections à l'hépatite B. . Par conséquent, les cliniciens doivent être conscients de l'initiation et du moment des vaccinations, ainsi que de la sélection des DMT chez des patients particuliers, afin d'atténuer le risque d'infections opportunistes.

Ceci est essentiel pour évaluer l'effet protecteur de la vaccination contre la COVID-19 pendant la pandémie, d'autant plus que les mesures de santé publique contre la COVID-19, par exemple la distanciation sociale, le port de masque, les restrictions au travail et à l'école, ont été assouplies pour les personnes vaccinées. Ce qui ressort clairement de certaines études préliminaires, c'est que les PWMS sur des DMT particuliers ont atténué les réponses aux vaccins COVID-19. De plus, il existe environ une douzaine d'études en cours évaluant l'impact des DMT sur la vaccination contre le COVID-19. Une de ces études a examiné les niveaux d'anticorps contre la protéine de pointe COVID-19 après la vaccination avec BNT162b2 chez des patients sans traitement ou sous DMT à haute efficacité, par exemple fingolimod, cladribine ou ocrélizumab. L'immunité humorale chez les patients sous ocrelizumab a été atteinte chez 22,7 % des patients ; fingolimod 3,8 % et cladribine 100 % 33.

L'atténuation potentielle de l'immunité à la vaccination COVID-19 dans le PWMS est actuellement un dilemme non résolu pour les patients et les médecins. Bien sûr, cela s'applique également à d'autres patients, y compris ceux qui suivent des traitements immunosuppresseurs pour le cancer ou les maladies rhumatologiques. Il existe des tests disponibles dans le commerce pour mesurer les anticorps de la protéine de pointe COVID-19, mais que doivent dire les médecins aux patients dont le test de dépistage de ces anticorps est négatif après la vaccination. Certains collègues de MS estiment que les tests ne doivent pas être commandés en raison d'un manque de conseils sur la manière d'utiliser ces informations.

Une façon possible d'atténuer ce dilemme consiste à administrer des rappels de vaccination. Un certain nombre de chercheurs cliniques dans d'autres spécialités médicales testent cette approche. En effet, étant donné que la mesure dans laquelle les vaccins actuels induisent une immunité à long terme contre le COVID-19 est inconnue, il s'agit également d'une question pertinente pour la population générale. Une petite étude portant sur 33 adultes a montré que des niveaux élevés d'anticorps persistaient pendant six mois après la vaccination avec l'ARNm-1273.

Un vaccin de rappel peut être homologue (même vaccin) ou hétérologue (vaccin différent) par rapport au vaccin initial. Les preuves d'une étude sur la souris indiquent que la réponse immunitaire est plus robuste à partir de combinaisons hétérologues de vaccins COVID-19 à ARNm et à ADN que de combinaisons homologues, en particulier dans l'induction de cellules T, qui est considérée comme plus importante pour l'immunité à long terme. Une autre justification de l'utilisation de combinaisons hétérologues est d'administrer une dose de chaque combinaison, plutôt qu'une série complète du vaccin à ARNm, pour déterminer quelle stratégie produit une immunité plus robuste.

Cette étude tentera de déterminer si l'administration d'une dose hétérologue d'un vaccin de rappel augmentera les risques de production d'anticorps et d'activation des lymphocytes T dans les PWMS qui ne présentent pas initialement de signes de réactivité des anticorps.

Plan de recherche:

L'équipe de recherche recrutera des PWMS qui ont terminé la vaccination contre le COVID-19 et testeront le négatif pour les anticorps de la protéine de pointe COVID-19 à l'aide d'un test commercial. Les sujets auront un prélèvement sanguin de base pour les sous-ensembles de lymphocytes T et B, les immunoglobulines quantitatives et les anticorps de la protéine de pointe COVID-19. Les femmes en âge de procréer subiront un test de grossesse urinaire. Des variables de base, démographiques et spécifiques à la maladie seront collectées.

Les sujets seront randomisés sur une base stratifiée dans l'un des deux groupes de traitement : le groupe 1 recevra une dose de rappel d'un vaccin homologue et le groupe 2 un vaccin hétérologue. Selon la série de vaccins initiale reçue, cela signifie Ad26.COV2.S s'ils ont initialement reçu BNT162b2 ou ARNm-1273 ou vice versa.

Les sujets reviendront à la clinique 4 à 6 semaines plus tard pour être retestés pour les anticorps de la protéine de pointe COVID-19. Les réactions au vaccin de rappel et tout événement indésirable potentiel seront enregistrés.

Visite 1 :

• Dépistage clinique ; examen de l'évolution clinique ; médicaments; indice de masse corporelle; signes vitaux; examen physique, examen neurologique; et test de grossesse urinaire (le cas échéant);
• Phlébotomie pour les sous-ensembles de lymphocytes B et T, les immunoglobulines quantitatives et les anticorps de pointe COVID-19 ;
• Administration du vaccin, suivie d'une surveillance de tout effet indésirable pendant 15 à 30 minutes.

Visite 2 :

• Examen physique et neurologique
• Changement de médicaments, évaluation de l'activité de la maladie (y compris les rechutes), événements indésirables, y compris une évaluation de la relation avec la vaccination
• Phlébotomie pour les anticorps de la protéine de pointe COVID-19

L'analyse des données:

• Les titres d'anticorps de protéine de pointe, les immunoglobulines quantitatives, les sous-ensembles de cellules B et T et les lymphocytes T spécifiques au COVID seront analysés entre les groupes 1 et 2 et au sein des groupes 1 et 2.
• Le traitement DMT, les antécédents de COVID-19 et/ou de vaccination seront traités comme des covariables.