Přeočkování proti COVID-19 u osob s roztroušenou sklerózou

Cílem této studie je otestovat, zda přidání posilovacích dávek vakcíny COVID-19 k PWMS může zlepšit imunitní odpověď na COVID-19.

Konkrétní cíle:

• Porovnat imunitu před a po anti-COVID-19 po posilovací vakcinaci u PWMS, kteří měli zpočátku negativní testy na neutralizační protilátky proti COVID-19 po úvodní vakcinaci;
• Aby se určilo, jak se léčby modifikující onemocnění, základní panely protilátek a podskupiny lymfocytů spojují s účinností posilovacích vakcín;
• Porovnat imunitní reakce mezi homologní vs. heterologní posilovací vakcinací.

Důsledky výzkumu:

Doufáme, že výsledky této studie pomohou vést klinická doporučení ohledně použití posilovací vakcinace a zda podporovat heterologní versus homologní posilovací dávky. Doufáme také, že tato studie přispěje k rostoucímu množství údajů o imunitě COVID-19 po očkování v PWMS na různých chorobách modifikujících léčbách (DMT).

hypotézy:

• Posilovací dávky vakcín proti COVID-19 zlepší imunitu založenou na protilátkách proti COVID-19 u PWMS, u kterých byl po počáteční vakcinaci zpočátku negativní test na neutralizační protilátky proti COVID-19;
• K tomuto posílení imunity dojde bez ohledu na terapii modifikující onemocnění (DMT);
• Heterologní kombinace prime-boost budou vykazovat větší imunitní reakce než homologní kombinace prime-boost.

Pozadí:

Roztroušená skleróza (RS) je autoimunitní stav spojený s fokálními zánětlivými infiltráty v mozku sestávajícími z T a B lymfocytů, makrofágů a aktivovaných mikrogliálních buněk, přičemž hlavním cílem je myelinová pochva axonů centrálního nervového systému (CNS). Přístup k léčbě RS zahrnuje chorobu modifikující terapie (DMT), které mají za následek snížení přístupu potenciálně myelin-autoreaktivních imunitních buněk do kompartmentu CNS. Ukázalo se, že tato léčba snižuje exacerbace onemocnění a do určité míry oddaluje progresi neurologického postižení, a to jak klinickým hodnocením, tak nejlepším náhradním markerem doposud, zobrazováním mozku magnetickou rezonancí.

DMT používané k léčbě RS se zaměřují na adaptivní imunitní reakce různými způsoby. Ty zahrnují léky, které posouvají podskupiny cytokinů a lymfocytů směrem k menší zánětlivé aktivitě, interferují s transportem lymfocytů v oběhu nebo centrálním nervovém systému nebo jinak inhibují lymfocyty prostřednictvím nespecifické deplece nebo deplece podskupiny.

Mezi schválené a off-label léčby RS patří:

1. anti-CD20 (CD20 je B lymfocytární receptor) monoklonální protilátky (ocrelizumab, rituximab a ofatunumab);
2. léky sekvestrující lymfocyty (fingolimod, onzanimod, siponomod);
3. protilátky s adhezní molekulou, které zabraňují přesunu lymfocytů do CNS (natalizumab);
4. modulátory jaderného erytroidního 2-příbuzného faktoru dva (Nrf2) (dimethyl fumarát, diroxmel fumarát);
5. neselektivní depletory lymfocytů (cyklofosfamid, kladribin, alemtuzumab);
6. lymfostatické léky blokující replikaci (teriflunomid) a imunitní modulátory (interferon, glatiramer acetát).

Všechny tyto mechanismy by teoreticky mohly ovlivnit imunitní reakce na očkování. Živé nebo živé atenuované vakcíny jsou kontraindikovány u několika DMT kvůli riziku imunitní suprese. Pro imunitu COVID-19 je důležitá aktivace B i T lymfocytů. DMT, které jsou více imunosupresivní, vykazovaly oslabené reakce na vakcíny proti chřipce a pravděpodobně by vykazovaly totéž u vakcín proti COVID-19. Patří mezi ně léky sekvestrující lymfocyty (např. fingolimod, onzanimod a siponimod), léky snižující hladinu Cd20+ (např. ocrelizumab, ofatunumab a rituximab) a obecné imunosupresory (např. alemtuzumab nebo kladribin). DMT, u kterých nebylo prokázáno, že inhibují imunitní reakce na vakcíny proti chřipce, zahrnují interferony, glatiramer acetát, dimethylfumaráty, diroximel a teriflunomid.

V současné době jsou tři vakcíny COVID-19 v USA buď schváleny k použití, nebo jim bylo uděleno povolení k nouzovému použití americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). BNT162b2, vyráběné společnostmi Pfizer, Inc. a BioNTech, Inc. a mRNA-1273, vyráběné společností Moderna, Inc., jsou vakcíny na bázi RNA. Skládají se z modifikovaných sekvencí mRNA COVID-19 pro doménu vázající receptor (RBD) proteinu M-spike. mRNA vstupují do hostitelských buněk prostřednictvím transportního systému lipidových nanočástic, kde jsou transkribovány enzymy hostitelské buňky za vzniku stabilizovaného prefúzního spike proteinu SARS-CoV-2 (S-2P), který se lokalizuje na buněčný povrch a prezentuje se jako antigen pro imunitní systém hostitele. Ad26.COV2.S, vyráběný společností Johnson & Johnson/Janssen, je dsDNA vakcína, která využívá podobnou strategii, rozdíl je v tom, že vstupuje do jádra hostitelské buňky prostřednictvím nereplikujícího se adenovirového vektoru, kde je přepsána za vzniku spike proteinu. .

V některých přehledech literatury a studiích se nezdá, že by PWMS, včetně těch na širokém spektru DMT, byly jako takové vystaveny většímu riziku zvýšené nemocnosti a úmrtnosti na infekci COVID-19. Přehled 873 publikovaných případů pacientů s roztroušenou sklerózou COVID-19 zjistil, že celková úmrtnost byla 4 % a že další 3 % vyžadovala nějakou formu ventilace. Kromě toho se imunosupresivní léčba nezdála být rizikovým faktorem pro závažné onemocnění. Nepříznivá prognóza pro 28 PWMS, kteří se nakazili COVID-19 ve španělské studii, souvisela s vyšším věkem a větším postižením. Tato a další pozorování přiměla některé spekulovat, že relativní potlačení imunity může skutečně chránit PWMS před zánětlivou bouří, která doprovází těžkou infekci COVID-19. Na druhou stranu, metaanalýza 84 zpráv o PWMS s infekcí COVID-19 a jejich DMT léčba, i když nenalezla vztah mezi typem DMT a průběhem COVID-19, zjistila, že nejvyšší úmrtnost, např. 4 % z 1,8 % celkové úmrtnosti infikovaných byla u osob léčených rituximabem, monoklonální protilátkou, která potlačuje B lymfocyty a produkci protilátek. Tento vyšší výskyt závažné infekce COVID-19 u pacientů s RS na rituximabu potvrdila další retrospektivní studie. Bylo zjištěno, že podobná monoklonální protilátka, ocrelizumab, je spojena s potlačenými specifickými protilátkami COVID-19 ve srovnání s jinými DMT mezi 59 PWMS, kteří měli laboratorně potvrzenou infekci COVID-19. Testy T lymfocytů specifické pro COVID-19 se však mezi ocrelizumabem a jinými DMT nelišily.

Přestože existuje nedostatek údajů týkajících se RS, DMT a získané imunity vůči infekci COVID-19, existují důkazy, že použití některých DMT u RS může zeslabit imunitní odpověď na různé virové a nevirové vakcíny. Řada DMT běžně používaných u pacientů s RS zvyšuje jejich riziko řady infekčních komplikací, včetně bakteriálních a nebakteriálních infekcí horních a dolních cest dýchacích, infekcí herpesvirem, kryptokokové meningitidy, progresivní multifokální leukoencefalopatie a reaktivace latentní tuberkulózy a infekcí hepatitidy B . Kliničtí lékaři proto musí dbát na zahájení a načasování očkování, stejně jako na výběr DMT u konkrétních pacientů, aby se zmírnilo riziko oportunních infekcí.

To je zásadní s ohledem na hodnocení ochranného účinku očkování proti COVID-19 během pandemie, zejména proto, že opatření v oblasti veřejného zdraví proti COVID-19, např. sociální distancování, nošení roušek, pracovní a školní omezení, byla pro očkované osoby uvolněna. Z některých předběžných studií je zřejmé, že PWMS na konkrétních DMT zeslabily reakce na vakcíny COVID-19. Kromě toho existuje přibližně tucet probíhajících studií hodnotících vliv DMT na očkování proti COVID-19. Jedna taková studie sledovala hladiny protilátek proti spike proteinu COVID-19 po očkování BNT162b2 u pacientů bez léčby nebo s vysoce účinnými DMT, např. fingolimod, kladribin nebo ocrelizumab. Humorální imunity u pacientů léčených ocrelizumabem bylo dosaženo u 22,7 %; fingolimod 3,8 % a kladribin 100 % 33.

Potenciální oslabení imunity vůči očkování proti COVID-19 u PWMS v současnosti představuje pro pacienty i lékaře nevyřešené dilema. To se samozřejmě týká i ostatních pacientů, včetně těch, kteří jsou na imunosupresivní léčbě rakoviny nebo revmatologických onemocnění. Existují komerčně dostupné testy na měření protilátek proti proteinu COVID-19, ale co mají lékaři říkat pacientům, kteří mají po očkování negativní testy na tyto protilátky. Někteří kolegové z členských států zastávají názor, že testy by se neměly nařizovat kvůli nedostatku pokynů, jak tyto informace používat.

Jedním z možných způsobů, jak toto dilema zmírnit, je podání přeočkování. Tento přístup testuje řada klinických výzkumníků z jiných lékařských oborů. Vzhledem k tomu, že rozsah, v jakém současné vakcíny navozují dlouhodobou imunitu vůči COVID-19, mj. neznámý, je to relevantní problém i pro běžnou populaci. Malá studie na 33 dospělých ukázala, že vysoké hladiny protilátek přetrvávaly šest měsíců po očkování mRNA-1273.

Posilovací vakcína může být homologní (stejná vakcína) nebo heterologní (jiná vakcína) vzhledem k počáteční vakcíně. Důkazy z jedné studie na myších naznačují, že imunitní odpověď je robustnější u heterologních kombinací mRNA a DNA vakcín COVID-19 než u homologních kombinací, zejména při indukci T buněk, o kterých se předpokládá, že je pro dlouhodobou imunitu důležitější. Dalším důvodem pro použití heterologních kombinací je podávání jedné dávky každé z kombinace, spíše než celé série mRNA vakcíny, aby se určilo, která strategie produkuje silnější imunitu.

Tato studie se pokusí zjistit, zda podání heterologní dávky posilovací vakcíny zvýší šanci na produkci protilátek a aktivaci T lymfocytů u PWMS, které zpočátku nevykazují reaktivitu protilátek.

Výzkumný plán:

Výzkumný tým přijme PWMS, kteří dokončili očkování proti COVID-19 a testovali negativní proteinové protilátky COVID-19 pomocí komerčního testu. Subjektům bude odebrána základní krev pro podskupiny T a B lymfocytů, kvantitativní imunoglobuliny a protilátky proti spike proteinu COVID-19. Ženy ve fertilním věku budou mít těhotenský test z moči. Budou shromažďovány základní, demografické a pro onemocnění specifické proměnné.

Subjekty budou randomizovány na stratifikovaném základě do jedné ze dvou léčebných skupin: Skupina 1 dostane posilovací dávku homologní vakcíny a skupina 2 heterologní vakcínu. V závislosti na počáteční přijaté sérii vakcín to znamená Ad26.COV2.S, pokud původně obdrželi BNT162b2 nebo mRNA-1273 nebo naopak.

Subjekty se vrátí na kliniku o 4 až 6 týdnů později, aby byly znovu testovány na protilátky proti spike proteinu COVID-19. Reakce na posilovací vakcínu a případné nežádoucí účinky budou zaznamenány.

Návštěva 1:

• Klinický screening; přehled klinického průběhu; léky; index tělesné hmotnosti; Známky života; fyzikální vyšetření, neurologické vyšetření; a těhotenský test z moči (pokud existuje);
• Flebotomie pro podskupiny B a T lymfocytů, kvantitativní imunoglobuliny a protilátky proti COVID-19;
• Podání vakcíny s následným sledováním případných nežádoucích účinků po dobu 15 až 30 minut.

Návštěva 2:

• Fyzikální a neurologické vyšetření
• Změna medikace, posouzení aktivity onemocnění (včetně recidiv), nežádoucí příhody včetně posouzení vztahu k očkování
• Flebotomie pro protilátky proti spike proteinu COVID-19

Analýza dat:

• Titry protilátek proti vrcholovému proteinu, kvantitativní imunoglobuliny, podskupiny B & T buněk a T lymfocyty specifické pro COVID budou analyzovány mezi skupinami 1 a 2 a v rámci skupin 1 a 2.
• Léčba DMT, předchozí COVID-19 a/nebo historie očkování budou považovány za kovarianty.