多発性硬化症患者における COVID-19 ブースターワクチン接種

この研究の目的は、COVID-19 ワクチンのブースター用量を PWMS に追加することで、COVID-19 に対する免疫応答が改善されるかどうかをテストすることです。

具体的な目的:

• 最初のワクチン接種後に COVID-19 に対する中和抗体が最初に陰性であった PWMS におけるブースターワクチン接種後の抗 COVID-19 免疫を比較する。
• 疾患修飾治療、ベースライン抗体パネル、およびリンパ球サブセットがブースターワクチンの有効性とどのように関連しているかを判断する。
• 同種ブースターワクチン接種と異種ブースターワクチン接種の間の免疫応答を比較すること。

研究の意味:

この研究の結果が、ブースターワクチン接種の使用、および異種ブースターと同種ブースターを支持するかどうかに関する臨床的推奨事項の指針となることが期待されています。 また、この研究が、さまざまな疾患修飾治療 (DMT) に関する PWMS でのワクチン接種後の COVID-19 免疫に関するデータの増加に追加されることも期待されています。

仮説:

• COVID-19ワクチンのブースター用量は、最初のワクチン接種後にCOVID-19に対する中和抗体について最初に陰性であるとテストされたPWMSのCOVID-19に対する抗体ベースの免疫を改善します。
• この免疫力の向上は、疾患修飾療法 (DMT) に関係なく発生します。
• 異種のプライムとブーストの組み合わせは、同種のプライムとブーストの組み合わせよりも優れた免疫応答を示します。

バックグラウンド：

多発性硬化症 (MS) は、T および B リンパ球、マクロファージ、および活性化ミクログリア細胞からなる脳内の限局性炎症性浸潤に関連する自己免疫疾患であり、主な標的は中枢神経系 (CNS) 軸索のミエリン鞘です。 MS を治療するアプローチには、潜在的にミエリン自己反応性免疫細胞の CNS コンパートメントへのアクセスを減らす効果がある疾患修飾療法 (DMT) が含まれます。 これらの治療法は、臨床評価と、これまでで最高の代理マーカーである脳の磁気共鳴画像法の両方によって、疾患の悪化を軽減し、神経障害の進行をある程度遅らせることが示されています。

MS の治療に使用される DMT は、さまざまな方法で適応免疫応答を標的とします。 これらには、サイトカインおよびリンパ球のサブセットを炎症活性の低い方向にシフトする、循環または中枢神経系におけるリンパ球の輸送を妨害する、または非特異的またはサブセットの枯渇によってリンパ球を阻害する薬剤が含まれます。

MS の承認済みおよび適応外治療には、次のようなものがあります。

1. 抗 CD20 (CD20 は B リンパ球受容体) モノクローナル抗体 (オクレリズマブ、リツキシマブ、オファツヌマブ);
2. リンパ球隔離薬（フィンゴリモド、オンザニモド、シポノモド）;
3. 中枢神経系リンパ球の輸送を防ぐ接着分子抗体（ナタリズマブ）。
4. 核赤血球 2 関連因子 2 (Nrf2) モジュレーター (フマル酸ジメチル、フマル酸ジロクスメル);
5. 非選択的リンパ球除去剤（シクロホスファミド、クラドリビン、アレムツズマブ）;
6. 複製をブロックするリンパ抑制薬（テリフルノミド）および免疫調節剤（インターフェロン、酢酸グラチラマー）。

これらのメカニズムはすべて、理論的には、ワクチン接種に対する免疫応答に影響を与える可能性があります。 生ワクチンまたは弱毒生ワクチンは、免疫抑制のリスクがあるため、いくつかの DMT には禁忌です。 COVID-19 の免疫には、B リンパ球と T リンパ球の両方の活性化が重要です。 より免疫抑制性の高い DMT は、インフルエンザ ワクチンに対する反応の減衰を示しており、おそらく、COVID-19 ワクチンについても同じことを示すでしょう。 これらには、リンパ球隔離薬（フィンゴリモド、オンザニモド、シポニモドなど）、抗Cd20+除去薬（オクレリズマブ、オファツヌマブ、リツキシマブなど）、一般的な免疫抑制薬（アレムツズマブやクラドリビンなど）が含まれます。 インフルエンザ ワクチンに対する免疫応答を阻害することが示されていない DMT には、インターフェロン、酢酸グラチラマー、フマル酸ジメチル、ジロキシメル、およびテリフルノミドが含まれます。

現在、米国では 3 つの COVID-19 ワクチンが使用が承認されているか、米国食品医薬品局 (FDA) によって緊急使用許可が与えられています。 Pfizer, Inc. および BioNTech, Inc. によって製造された BNT162b2、および Moderna, Inc. によって製造された mRNA-1273 は、RNA ベースのワクチンです。 それらは、M-スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン (RBD) の変更された COVID-19 mRNA 配列で構成されています。 mRNAは脂質ナノ粒子送達システムを介して宿主細胞に入り、そこで宿主細胞の酵素によって転写されて、安定化されたプレフュージョンSARS-CoV-2スパイクタンパク質（S-2P）を生成します。これは細胞表面に局在し、抗原として提示されます宿主免疫系。 Johnson & Johnson/Janssen によって製造された Ad26.COV2.S は、同様の戦略を採用する dsDNA ワクチンですが、複製しないアデノウイルスベクターを介して宿主細胞の核に入り、そこで転写されてスパイクタンパク質を形成するという違いがあります。 .

いくつかの文献レビューと研究では、広範囲の DMT に関するものを含む PWMS は、COVID-19 感染による罹患率と死亡率の増加のリスク自体は高くないようです。 COVID-19 多発性硬化症患者の公表された 873 例のレビューでは、全体の死亡率は 4% であり、さらに 3% は何らかの換気が必要であることがわかりました。 さらに、免疫抑制治療は重篤な疾患の危険因子ではないようです。 スペインの研究で COVID-19 に感染した 28 人の PWMS の予後不良は、高齢とより大きな障害に関連していました。 これらの観察やその他の観察により、相対的な免疫抑制が実際に重度の COVID-19 感染に伴う炎症性嵐から PWMS を保護している可能性があると推測する人もいます。 一方、COVID-19 感染を伴う PWMS とその DMT 治療に関する 84 件の報告のメタ分析では、DMT の種類と COVID-19 コースとの関係は見出されませんでしたが、死亡率が最も高いことがわかりました。感染者の全死亡率 1.8% のうち 4% は、B リンパ球と抗体産生を抑制するモノクローナル抗体であるリツキシマブで治療された人でした。 リツキシマブを服用している多発性硬化症患者における重度の COVID-19 感染のこの高い発生率は、別のレトロスペクティブ研究によって確認されました。 同様のモノクローナル抗体であるオクレリズマブは、COVID-19 感染が検査室で確認された 59 人の PWMS の間で、他の DMT と比較して抑制された COVID-19 特異的抗体と関連していることがわかりました。 ただし、COVID-19 特異的 T リンパ球アッセイは、オクレリズマブと他の DMT の間で違いはありませんでした。

MS、DMT、および COVID-19 感染に対する獲得免疫に関するデータは不足していますが、MS で一部の DMT を使用すると、さまざまなウイルスおよび非ウイルス ワクチンに対する免疫応答が弱まる可能性があるという証拠があります。 MS患者に一般的に使用されている多くのDMTは、細菌性および非細菌性の上気道および下気道感染症、ヘルペスウイルス感染症、クリプトコッカス髄膜炎、進行性多巣性白質脳症、潜在性結核およびB型肝炎感染の再活性化など、多くの感染性合併症のリスクを高めます。 . したがって、臨床医は、日和見感染のリスクを軽減するために、ワクチン接種の開始とタイミング、および特定の患者の DMT の選択に注意する必要があります。

これは、パンデミック時の COVID-19 ワクチン接種の保護効果を評価する上で重要です。特に、COVID-19 に対する公衆衛生対策 (社会的距離の確保、マスクの着用、仕事や学校の制限など) がワクチン接種者に対して緩和されているためです。 いくつかの予備研究から明らかなことは、特定の DMT の PWMS が COVID-19 ワクチンに対する反応を弱めたことです。 さらに、COVID-19 ワクチン接種に対する DMT の影響を評価する、約 12 の進行中の研究があります。 そのような研究の 1 つでは、フィンゴリモド、クラドリビン、またはオクレリズマブなどの治療を受けていない、または有効性の高い DMT を使用している患者に BNT162b2 を接種した後の COVID-19 スパイクタンパク質に対する抗体レベルを調べました。 オクレリズマブ投与患者の体液性免疫は 22.7% で達成されました。フィンゴリモド 3.8%、クラドリビン 100% 33.

現在、PWMS における COVID-19 ワクチン接種に対する免疫が弱まる可能性は、患者と医師にとって未解決のジレンマです。 もちろん、これはがんやリウマチ性疾患の免疫抑制治療を受けている患者など、他の患者にも当てはまります。 COVID-19 スパイクタンパク質抗体を測定するための市販のアッセイがありますが、医師はワクチン接種後にこれらの抗体が陰性である患者に何を伝えるべきでしょうか。 一部の MS の同僚は、その情報の使用方法に関するガイダンスが不足しているため、テストを注文するべきではないとの立場をとっています。

このジレンマを軽減する 1 つの可能な方法は、ブースター ワクチン接種を管理することです。 他の医療専門分野の多くの臨床研究者がこのアプローチをテストしています。 実際、現在のワクチンが COVID-19 に対する長期的な免疫をどの程度誘導するかは不明であるため、これは一般の人々にも関連する問題です。 33 人の成人を対象とした小規模な研究では、mRNA-1273 のワクチン接種後 6 か月間、高レベルの抗体が持続することが示されました。

ブースターワクチンは、最初のワクチンと比較して同種（同じワクチン）または異種（異なるワクチン）である可能性があります。 あるマウス研究からの証拠は、免疫応答が、同種の組み合わせよりも、mRNA と DNA の COVID-19 ワクチンの異種の組み合わせの方が、特に長期免疫にとってより重要であると考えられている T 細胞の誘導において、より強力であることを示しています。 異種の組み合わせを使用するもう 1 つの理由は、一連の mRNA ワクチンではなく、各組み合わせを 1 回投与して、どの戦略がより強力な免疫を生み出すかを判断することです。

この研究では、最初に抗体反応性の証拠を示さない PWMS において、異種用量のブースター ワクチンを投与することで、抗体産生と T リンパ球活性化の両方の可能性が高まるかどうかを検討します。

研究計画:

研究チームは、COVID-19 に対するワクチン接種を完了し、商用アッセイを使用して COVID-19 スパイクタンパク質抗体の検査が陰性である PWMS を募集します。 被験者は、T および B リンパ球サブセット、定量的免疫グロブリン、COVID-19 スパイクタンパク質抗体のベースライン採血を受けます。 出産の可能性のある女性は、尿妊娠検査を受けます。 ベースライン、人口統計および疾患固有の変数が収集されます。

被験者は、層別ベースで2つの治療グループのいずれかに無作為化されます。グループ1は同種ワクチンのブースター用量を受け取り、グループ2は異種ワクチンを受け取ります。 受け取った最初のワクチン シリーズに応じて、BNT162b2 または mRNA-1273 を最初に受け取った場合は Ad26.COV2.S、またはその逆を意味します。

被験者は 4 ～ 6 週間後にクリニックに戻り、COVID-19 スパイクタンパク質抗体の再検査を受けます。 ブースターワクチンに対する反応および潜在的な有害事象が記録されます。

訪問 1:

• 臨床スクリーニング;臨床経過のレビュー;薬;ボディ・マス・インデックス;バイタルサイン;身体検査、神経学的検査;および尿妊娠検査（該当する場合）;
• B および T リンパ球サブセット、定量的免疫グロブリン、COVID-19 スパイク抗体の瀉血。
• ワクチンを投与し、その後 15 ～ 30 分間、副作用がないか監視します。

訪問 2:

• 身体検査および神経学的検査
• 投薬の変更、疾患活動性の評価（再発を含む）、ワクチン接種との関係の評価を含む有害事象
• COVID-19 スパイクタンパク質抗体のための瀉血

データ分析：

• スパイクタンパク質抗体力価、定量的免疫グロブリン、B & T 細胞サブセット、および COVID 特異的 T リンパ球は、グループ 1 と 2 の間、およびグループ 1 と 2 内で分析されます。
• DMT治療、以前のCOVID-19および/またはワクチン接種歴は、共変量として扱われます。