Vaccinazione di richiamo COVID-19 nelle persone con sclerosi multipla

L'obiettivo di questo studio è verificare se l'aggiunta di dosi di richiamo del vaccino COVID-19 a PWMS può migliorare la risposta immunitaria a COVID-19.

Obiettivi specifici:

• Confrontare l'immunità pre e post anti-COVID-19 dopo una vaccinazione di richiamo nelle PWMS che inizialmente risultano negative per gli anticorpi neutralizzanti contro COVID-19 dopo la vaccinazione iniziale;
• Determinare in che modo i trattamenti modificanti la malattia, i pannelli di anticorpi al basale e i sottoinsiemi di linfociti si associano all'efficacia dei vaccini di richiamo;
• Confrontare le risposte immunitarie tra la vaccinazione di richiamo omologa e quella eterologa.

Implicazioni della ricerca:

Si spera che i risultati di questo studio aiutino a guidare le raccomandazioni cliniche sull'uso della vaccinazione di richiamo e se approvare i richiami eterologhi rispetto a quelli omologhi. Si spera inoltre che questo studio si aggiunga al crescente corpo di dati sull'immunità COVID-19 dopo la vaccinazione in PWMS su vari trattamenti modificanti la malattia (DMT).

Ipotesi:

• Le dosi di richiamo dei vaccini COVID-19 miglioreranno l'immunità basata sugli anticorpi contro COVID-19 nelle PWMS che inizialmente risultano negative per neutralizzare gli anticorpi contro COVID-19 dopo la vaccinazione iniziale;
• Questo aumento dell'immunità si verificherà indipendentemente dalla terapia modificante la malattia (DMT);
• Le combinazioni prime-boost eterologhe mostreranno risposte immunitarie maggiori rispetto alle combinazioni prime-boost omologhe.

Sfondo:

La sclerosi multipla (SM) è una condizione autoimmune associata a infiltrati infiammatori focali nel cervello costituiti da linfociti T e B, macrofagi e cellule microgliali attivate, il cui bersaglio principale è la guaina mielinica degli assoni del sistema nervoso centrale (SNC). L'approccio al trattamento della SM prevede terapie modificanti la malattia (DMT) che hanno l'effetto di ridurre l'accesso di cellule immunitarie potenzialmente mielina-autoreattive al compartimento del SNC. Questi trattamenti hanno dimostrato di ridurre le esacerbazioni della malattia e, in una certa misura, ritardare la progressione della disabilità neurologica, sia dalla valutazione clinica, sia dal miglior marcatore surrogato fino ad oggi, la risonanza magnetica del cervello.

I DMT usati per trattare le risposte immunitarie adattative mirate alla SM in vari modi. Questi includono farmaci che spostano i sottoinsiemi di citochine e linfociti verso una minore attività infiammatoria, interferiscono con il traffico di linfociti nella circolazione o nel sistema nervoso centrale o inibiscono in altro modo i linfociti attraverso l'esaurimento non specifico o del sottogruppo.

I trattamenti approvati e off-label per la SM includono:

1. anticorpi monoclonali anti-CD20 (CD20 è un recettore dei linfociti B) (ocrelizumab, rituximab e ofatunumab);
2. farmaci sequestranti i linfociti (fingolimod, onzanimod, siponomod);
3. anticorpi molecolari di adesione che impediscono il traffico di linfociti del SNC (natalizumab);
4. modulatori del fattore due (Nrf2) correlati all'eritroide nucleare 2 (dimetilfumarato, diroxmel fumarato);
5. depletori linfocitari non selettivi (ciclofosfamide, cladribina, alemtuzumab);
6. farmaci linfostatici che bloccano la replicazione (teriflunomide) e immunomodulatori (interferone, glatiramer acetato).

Tutti questi meccanismi potrebbero, teoricamente, influenzare le risposte immunitarie alla vaccinazione. I vaccini vivi o vivi attenuati sono controindicati con diversi DMT a causa del rischio di soppressione immunitaria. Per l'immunità COVID-19, l'attivazione dei linfociti B e T è importante. I DMT che sono più immunosoppressori hanno mostrato risposte attenuate ai vaccini antinfluenzali e, presumibilmente, mostrerebbero lo stesso per i vaccini COVID-19. Questi includono i farmaci che sequestrano i linfociti (ad es. fingolimod, onzanimod e siponimod), i farmaci antiCd20+ depletori (ad es. ocrelizumab, ofatunumab e rituximab) e gli immunosoppressori generali (ad es. alemtuzumab o cladribina). I DMT che non hanno dimostrato di inibire le risposte immunitarie ai vaccini antinfluenzali includono interferoni, glatiramer acetato, dimetilfumarati, diroximel e teriflunomide.

Attualmente tre vaccini COVID-19 negli Stati Uniti sono stati approvati per l'uso o hanno ottenuto l'autorizzazione all'uso di emergenza dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. BNT162b2, prodotto da Pfizer, Inc. e BioNTech, Inc. e mRNA-1273, prodotto da Moderna, Inc., sono vaccini a base di RNA. Sono costituiti da sequenze di mRNA COVID-19 modificate per il dominio di legame del recettore (RBD) della proteina M-spike. Gli mRNA entrano nelle cellule ospiti tramite un sistema di rilascio di nanoparticelle lipidiche, dove vengono trascritti dagli enzimi della cellula ospite per produrre una proteina spike di prefusione SARS-CoV-2 stabilizzata (S-2P), che si localizza sulla superficie cellulare e si presenta come antigene per il sistema immunitario ospite. Ad26.COV2.S, prodotto da Johnson & Johnson/Janssen, è un vaccino dsDNA che impiega una strategia simile, con la differenza che entra nel nucleo della cellula ospite tramite un vettore di adenovirus non replicante, dove viene trascritto per produrre la proteina spike .

In alcune revisioni e studi della letteratura, le PWMS, comprese quelle su un ampio spettro di DMT, non sembrano essere a maggior rischio di per sé di aumento della morbilità e della mortalità per infezione da COVID-19. Una revisione di 873 casi pubblicati di pazienti con sclerosi multipla COVID-19, ha rilevato che il tasso di mortalità complessivo era del 4% e che un ulteriore 3% richiedeva una qualche forma di ventilazione. Inoltre, i trattamenti immunosoppressivi non sembrano essere un fattore di rischio per malattie gravi. Una prognosi sfavorevole per 28 PWMS che hanno contratto il COVID-19 in uno studio spagnolo era correlata all'età avanzata e alla maggiore disabilità. Queste e altre osservazioni hanno spinto alcuni a ipotizzare che la soppressione immunitaria relativa possa effettivamente proteggere la PWMS dalla tempesta infiammatoria che accompagna la grave infezione da COVID-19. D'altra parte, una meta-analisi di 84 segnalazioni di PWMS con infezione da COVID-19 e relativi trattamenti DMT, pur non trovando una relazione tra il tipo di DMT e il decorso di COVID-19, ha rilevato che il tasso di mortalità più elevato, ad es. Il 4% su un tasso di mortalità complessivo dell'1,8% delle persone infette, era nelle persone trattate con rituximab, un anticorpo monoclonale che sopprime i linfociti B e la produzione di anticorpi. Questa maggiore incidenza di grave infezione da COVID-19 nei pazienti con SM trattati con rituximab è stata confermata da un altro studio retrospettivo. Un anticorpo monoclonale simile, ocrelizumab, è risultato essere associato ad anticorpi specifici per COVID-19 soppressi rispetto ad altri DMT tra 59 PWMS che avevano un'infezione da COVID-19 confermata in laboratorio. Tuttavia, i test sui linfociti T specifici per COVID-19 non erano diversi tra ocrelizumab e altri DMT.

Sebbene vi sia una scarsità di dati relativi a SM, DMT e immunità acquisita all'infezione da COVID-19, vi sono prove che l'uso di alcuni DMT nella SM può attenuare la risposta immunitaria a vari vaccini virali e non virali. Un certo numero di DMT di uso comune nei pazienti con SM aumenta il rischio di una serie di complicanze infettive, tra cui infezioni batteriche e non batteriche del tratto respiratorio superiore e inferiore, infezioni da herpes virus, meningite criptococcica, leucoencefalopatia multifocale progressiva e riattivazione di tubercolosi latente e infezioni da epatite B . Pertanto, i medici devono essere consapevoli dell'inizio e dei tempi delle vaccinazioni, nonché della selezione dei DMT in pazienti particolari, per mitigare il rischio di infezioni opportunistiche.

Ciò è fondamentale per valutare l'effetto protettivo della vaccinazione contro il COVID-19 durante la pandemia, soprattutto perché le misure di sanità pubblica contro il COVID-19, ad esempio il distanziamento sociale, l'uso della mascherina, le restrizioni al lavoro e a scuola, sono state allentate per le persone vaccinate. Ciò che è chiaro da alcuni studi preliminari è che le PWMS su particolari DMT hanno attenuato le risposte ai vaccini COVID-19. Inoltre, ci sono circa una dozzina di studi in corso che valutano l'impatto dei DMT sulla vaccinazione COVID-19. Uno di questi studi ha esaminato i livelli di anticorpi contro la proteina spike COVID-19 dopo la vaccinazione con BNT162b2 in pazienti senza trattamento o DMT ad alta efficacia, ad esempio fingolimod, cladribina o ocrelizumab. L'immunità umorale nei pazienti trattati con ocrelizumab è stata raggiunta nel 22,7%; fingolimod 3,8% e cladribina 100% 33.

La potenziale attenuazione dell'immunità alla vaccinazione COVID-19 nelle PWMS è attualmente un dilemma irrisolto per pazienti e medici. Naturalmente, questo vale anche per altri pazienti, compresi quelli sottoposti a trattamenti immunosoppressivi per cancro o malattie reumatologiche. Esistono test disponibili in commercio per misurare gli anticorpi della proteina spike COVID-19, ma cosa devono dire i medici ai pazienti che risultano negativi per questi anticorpi dopo la vaccinazione. Alcuni colleghi degli Stati membri ritengono che i test non debbano essere ordinati a causa della mancanza di indicazioni su come utilizzare tali informazioni.

Un modo possibile per mitigare questo dilemma è somministrare vaccinazioni di richiamo. Un certo numero di ricercatori clinici in altre specialità mediche stanno testando questo approccio. In effetti, poiché la misura in cui gli attuali vaccini inducono l'immunità a lungo termine al COVID-19 è sconosciuta, questo è un problema rilevante anche per la popolazione generale. Un piccolo studio su 33 adulti ha dimostrato che alti livelli di anticorpi persistevano per sei mesi dopo la vaccinazione con mRNA-1273.

Un vaccino di richiamo può essere omologo (stesso vaccino) o eterologo (vaccino diverso) rispetto al vaccino iniziale. Le prove di uno studio sui topi indicano che la risposta immunitaria è più robusta dalle combinazioni eterologhe di vaccini mRNA e DNA COVID-19 rispetto alle combinazioni omologhe, in particolare nell'induzione delle cellule T, che si ritiene sia più importante per l'immunità a lungo termine. Un altro motivo per l'uso di combinazioni eterologhe è quello di somministrare una dose ciascuna della combinazione, piuttosto che una serie completa del vaccino a mRNA, per determinare quale strategia produce un'immunità più robusta.

Questo studio tenterà di valutare se la somministrazione di una dose eterologa di un vaccino di richiamo aumenterà la possibilità sia di produzione di anticorpi che di attivazione dei linfociti T nelle PWMS che inizialmente non mostrano evidenza di reattività anticorpale.

Piano di ricerca:

Il team di ricerca recluterà PWMS che hanno completato la vaccinazione contro COVID-19 e risultano negativi per gli anticorpi della proteina spike COVID-19 utilizzando un test commerciale. I soggetti riceveranno un prelievo di sangue al basale per sottogruppi di linfociti T e B, immunoglobuline quantitative e anticorpi proteici spike COVID-19. Le donne in età fertile avranno un test di gravidanza sulle urine. Verranno raccolte le variabili basali, demografiche e specifiche della malattia.

I soggetti saranno randomizzati su base stratificata a uno dei due gruppi di trattamento: il gruppo 1 riceverà una dose di richiamo di un vaccino omologo e il gruppo 2 un vaccino eterologo. A seconda della serie di vaccini iniziale ricevuta, ciò significa Ad26.COV2.S se originariamente avevano ricevuto BNT162b2 o mRNA-1273 o viceversa.

I soggetti torneranno in clinica da 4 a 6 settimane dopo per essere nuovamente testati per gli anticorpi della proteina spike COVID-19. Verranno registrate le reazioni al vaccino di richiamo e qualsiasi potenziale evento avverso.

Visita 1:

• screening clinico; revisione del decorso clinico; farmaci; indice di massa corporea; segni vitali; esame fisico, esame neurologico; e test di gravidanza sulle urine (se applicabile);
• Flebotomia per sottoinsiemi di linfociti B e T, immunoglobuline quantitative e anticorpi spike COVID-19;
• Somministrazione del vaccino, seguita dal monitoraggio di eventuali effetti avversi per 15-30 minuti.

Visita 2:

• Esame fisico e neurologico
• Cambio di farmaci, valutazione dell'attività della malattia (comprese le ricadute), eventi avversi inclusa una valutazione della relazione con la vaccinazione
• Flebotomia per gli anticorpi della proteina spike COVID-19

Analisi dei dati:

• I titoli anticorpali della proteina Spike, le immunoglobuline quantitative, i sottoinsiemi di cellule B e T e i linfociti T specifici per COVID saranno analizzati tra i gruppi 1 e 2 e all'interno dei gruppi 1 e 2.
• Il trattamento con DMT, il precedente COVID-19 e/o la storia della vaccinazione saranno trattati come covariate.