Vacunación de refuerzo contra la COVID-19 en personas con esclerosis múltiple

El objetivo de este estudio es probar si agregar dosis de refuerzo de la vacuna COVID-19 a PWMS puede mejorar la respuesta inmune al COVID-19.

Objetivos específicos:

• Comparar la inmunidad pre y post anti-COVID-19 después de una vacunación de refuerzo en PWMS que inicialmente dan negativo para anticuerpos neutralizantes contra COVID-19 después de la vacunación inicial;
• Determinar cómo los tratamientos modificadores de la enfermedad, los paneles de anticuerpos de referencia y los subconjuntos de linfocitos se asocian con la eficacia de las vacunas de refuerzo;
• Comparar las respuestas inmunitarias entre la vacunación de refuerzo homóloga frente a la heteróloga.

Implicaciones de la investigación:

Se espera que los resultados de este estudio ayuden a guiar las recomendaciones clínicas sobre el uso de la vacunación de refuerzo y si respaldar refuerzos heterólogos versus homólogos. También se espera que este estudio se sume al creciente cuerpo de datos sobre la inmunidad de COVID-19 después de la vacunación en PWMS en varios tratamientos modificadores de la enfermedad (DMT).

Hipótesis:

• Las dosis de refuerzo de las vacunas contra la COVID-19 mejorarán la inmunidad basada en anticuerpos contra la COVID-19 en las PWMS que inicialmente dieron negativo en la prueba de anticuerpos neutralizantes contra la COVID-19 después de la vacunación inicial;
• Este impulso en la inmunidad ocurrirá independientemente de la terapia modificadora de la enfermedad (DMT);
• Las combinaciones heterólogas de inducción y refuerzo mostrarán mayores respuestas inmunitarias que las combinaciones homólogas de inducción y refuerzo.

Fondo:

La esclerosis múltiple (EM) es una afección autoinmune asociada con infiltrados inflamatorios focales en el cerebro que consisten en linfocitos T y B, macrófagos y células microgliales activadas, siendo el objetivo principal la vaina de mielina de los axones del sistema nervioso central (SNC). El enfoque para tratar la EM implica terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) que tienen el efecto de reducir el acceso de células inmunitarias potencialmente autorreactivas a la mielina al compartimento del SNC. Se ha demostrado que estos tratamientos reducen las exacerbaciones de la enfermedad y, hasta cierto punto, retrasan la progresión de la discapacidad neurológica, tanto por evaluación clínica como, por el mejor marcador sustituto hasta la fecha, imágenes de resonancia magnética del cerebro.

Los DMT utilizados para tratar la EM se dirigen a las respuestas inmunitarias adaptativas de varias maneras. Estos incluyen medicamentos que cambian los subconjuntos de citoquinas y linfocitos hacia una actividad menos inflamatoria, interfieren con el tráfico de linfocitos en la circulación o el sistema nervioso central, o inhiben los linfocitos a través del agotamiento inespecífico o de subconjuntos.

Los tratamientos aprobados y fuera de etiqueta para la EM incluyen:

1. anticuerpos monoclonales anti-CD20 (CD20 es un receptor de linfocitos B) (ocrelizumab, rituximab y ofatunumab);
2. fármacos secuestradores de linfocitos (fingolimod, onzanimod, siponomod);
3. anticuerpos de moléculas de adhesión que previenen el tráfico de linfocitos del SNC (natalizumab);
4. moduladores del factor dos relacionado con el eritroide 2 nuclear (Nrf2) (fumarato de dimetilo, fumarato de diroxmel);
5. depletores de linfocitos no selectivos (ciclofosfamida, cladribina, alemtuzumab);
6. fármacos linfostáticos bloqueantes de la replicación (teriflunomida) e inmunomoduladores (interferón, acetato de glatiramer).

Todos estos mecanismos podrían, en teoría, influir en las respuestas inmunitarias a la vacunación. Las vacunas vivas o atenuadas están contraindicadas con varios DMT debido al riesgo de inmunosupresión. Para la inmunidad a la COVID-19, la activación de los linfocitos B y T es importante. Los DMT que son más inmunosupresores han mostrado respuestas atenuadas a las vacunas contra la influenza y, presumiblemente, mostrarían lo mismo con las vacunas contra el COVID-19. Estos incluyen los fármacos secuestradores de linfocitos (p. ej., fingolimod, onzanimod y siponimod), los fármacos que eliminan el Cd20+ (p. ej., ocrelizumab, ofatunumab y rituximab) y los inmunosupresores generales (p. ej., alemtuzumab o cladribina). Los DMT que no han demostrado inhibir las respuestas inmunitarias a las vacunas contra la influenza incluyen los interferones, el acetato de glatiramer, los dimetilfumaratos, el diroximel y la teriflunomida.

Actualmente, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE. UU. ha aprobado el uso de tres vacunas contra la COVID-19 en los EE. UU. o ha otorgado una autorización de uso de emergencia. BNT162b2, fabricada por Pfizer, Inc. y BioNTech, Inc. y mRNA-1273, fabricada por Moderna, Inc., son vacunas basadas en ARN. Consisten en secuencias modificadas de ARNm de COVID-19 para el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína M-spike. Los ARNm ingresan a las células huésped a través de un sistema de administración de nanopartículas lipídicas, donde las enzimas de la célula huésped los transcriben para producir una proteína de pico de SARS-CoV-2 (S-2P) de prefusión estabilizada, que se localiza en la superficie celular y se presenta como antígeno para el sistema inmunitario del huésped. Ad26.COV2.S, fabricada por Johnson & Johnson/Janssen, es una vacuna de dsDNA que emplea una estrategia similar, con la diferencia de que ingresa al núcleo de la célula huésped a través de un vector de adenovirus no replicante, donde se transcribe para producir proteína de pico. .

En algunas revisiones y estudios de la literatura, los PWMS, incluidos aquellos en un amplio espectro de DMT, no parecen tener un mayor riesgo per se de una mayor morbilidad y mortalidad por la infección por COVID-19. Una revisión de 873 casos publicados de pacientes con esclerosis múltiple por COVID-19 encontró que la tasa de mortalidad general era del 4 % y que un 3 % adicional requería algún tipo de ventilación. Además, los tratamientos inmunosupresores no parecían ser un factor de riesgo de enfermedad grave. Un pronóstico desfavorable para 28 PWMS que contrajeron COVID-19 en un estudio español se relacionó con una mayor edad y una mayor discapacidad. Estas y otras observaciones han llevado a algunos a especular que la supresión inmune relativa en realidad puede proteger a PWMS contra la tormenta inflamatoria que acompaña a la infección grave por COVID-19. Por otro lado, un metanálisis de 84 informes de PWMS con infección por COVID-19 y sus tratamientos con DMT, aunque no encontró una relación entre el tipo de DMT y el curso de COVID-19, encontró que la tasa de mortalidad más alta, por ejemplo, El 4% de una tasa de mortalidad general del 1,8% de las personas infectadas se encontraba en personas tratadas con rituximab, un anticuerpo monoclonal que suprime los linfocitos B y la producción de anticuerpos. Esta mayor incidencia de infección grave por COVID-19 en pacientes con EM tratados con rituximab fue confirmada por otro estudio retrospectivo. Se encontró que un anticuerpo monoclonal similar, ocrelizumab, estaba asociado con anticuerpos específicos de COVID-19 suprimidos en comparación con otros DMT entre 59 PWMS que tenían infección por COVID-19 confirmada por laboratorio. Sin embargo, los ensayos de linfocitos T específicos de COVID-19 no fueron diferentes entre ocrelizumab y otros DMT.

Si bien hay escasez de datos relacionados con la EM, los DMT y la inmunidad adquirida a la infección por COVID-19, existe evidencia de que el uso de algunos DMT en la EM puede atenuar la respuesta inmunitaria a varias vacunas virales y no virales. Varios DMT de uso común en pacientes con EM aumentan el riesgo de una serie de complicaciones infecciosas, incluidas infecciones bacterianas y no bacterianas del tracto respiratorio superior e inferior, infecciones por el virus del herpes, meningitis criptocócica, leucoencefalopatía multifocal progresiva y reactivación de infecciones latentes de tuberculosis y hepatitis B. . Por lo tanto, los médicos deben tener en cuenta el inicio y el momento de las vacunas, así como la selección de DMT en pacientes particulares, para mitigar el riesgo de infecciones oportunistas.

Esto es fundamental con respecto a la evaluación del efecto protector de la vacunación contra la COVID-19 durante la pandemia, especialmente porque las medidas de salud pública contra la COVID-19, por ejemplo, el distanciamiento social, el uso de mascarillas, las restricciones laborales y escolares, se han relajado para las personas vacunadas. Lo que está claro a partir de algunos estudios preliminares es que los PWMS en DMT particulares han atenuado las respuestas a las vacunas COVID-19. Además, hay aproximadamente una docena de estudios en curso que evalúan el impacto de los DMT en la vacunación contra el COVID-19. Uno de esos estudios analizó los niveles de anticuerpos contra la proteína espiga de la COVID-19 después de la vacunación con BNT162b2 en pacientes sin tratamiento o con DMT de alta eficacia, por ejemplo, fingolimod, cladribina u ocrelizumab. La inmunidad humoral en pacientes tratados con ocrelizumab se logró en el 22,7 %; fingolimod 3,8% y cladribina 100% 33.

La atenuación potencial de la inmunidad a la vacunación COVID-19 en PWMS en la actualidad es un dilema sin resolver para pacientes y médicos. Por supuesto, esto también se aplica a otros pacientes, incluidos los que reciben tratamientos inmunosupresores para el cáncer o enfermedades reumatológicas. Hay ensayos disponibles comercialmente para medir los anticuerpos contra la proteína de pico de COVID-19, pero ¿qué deben decirle los médicos a los pacientes que dan negativo para estos anticuerpos después de la vacunación? Algunos colegas de MS toman la posición de que las pruebas no deben ordenarse debido a la falta de orientación sobre cómo usar esa información.

Una forma posible de mitigar este dilema es administrar vacunas de refuerzo. Varios investigadores clínicos en otras especialidades médicas están probando este enfoque. De hecho, dado que se desconoce hasta qué punto las vacunas actuales inducen inmunidad a largo plazo contra el COVID-19, este es un tema relevante también para la población en general. Un pequeño estudio de 33 adultos mostró que los altos niveles de anticuerpos persistieron durante seis meses después de la vacunación con mRNA-1273.

Una vacuna de refuerzo puede ser homóloga (misma vacuna) o heteróloga (distinta vacuna) con respecto a la vacuna inicial. La evidencia de un estudio en ratones indica que la respuesta inmunitaria es más sólida a partir de combinaciones heterólogas de vacunas contra la COVID-19 de ARNm y ADN que de combinaciones homólogas, particularmente en la inducción de células T, que se cree que es más importante para la inmunidad a largo plazo. Otro fundamento para el uso de combinaciones heterólogas es administrar una dosis de cada combinación, en lugar de una serie completa de la vacuna de ARNm, para determinar qué estrategia produce una inmunidad más robusta.

Este estudio intentará determinar si la administración de una dosis heteróloga de una vacuna de refuerzo aumentará la probabilidad tanto de producción de anticuerpos como de activación de linfocitos T en PWMS que inicialmente no muestran evidencia de reactividad de anticuerpos.

Plan de investigación:

El equipo de investigación reclutará a PWMS que hayan completado la vacunación contra COVID-19 y den negativo en la prueba de anticuerpos de proteína de pico de COVID-19 utilizando un ensayo comercial. A los sujetos se les extraerá sangre de referencia para subconjuntos de linfocitos T y B, inmunoglobulinas cuantitativas y anticuerpos contra la proteína de punta de COVID-19. A las mujeres en edad fértil se les realizará una prueba de embarazo en orina. Se recopilarán variables de referencia, demográficas y específicas de la enfermedad.

Los sujetos serán aleatorizados de forma estratificada a uno de dos grupos de tratamiento: el Grupo 1 recibirá una dosis de refuerzo de una vacuna homóloga y el Grupo 2 una vacuna heteróloga. Según la serie inicial de vacunas recibida, esto significa Ad26.COV2.S si originalmente recibieron BNT162b2 o mRNA-1273 o viceversa.

Los sujetos regresarán a la clínica de 4 a 6 semanas más tarde para volver a realizarles la prueba de anticuerpos contra la proteína de punta de COVID-19. Se registrarán las reacciones a la vacuna de refuerzo y cualquier evento adverso potencial.

Visita 1:

• Cribado clínico; revisión del curso clínico; medicamentos; índice de masa corporal; signos vitales; examen físico, examen neurológico; y prueba de embarazo en orina (si corresponde);
• Flebotomía para subconjuntos de linfocitos B y T, inmunoglobulinas cuantitativas y anticuerpos de pico COVID-19;
• Administración de la vacuna, seguida de seguimiento de cualquier efecto adverso durante 15 a 30 minutos.

Visita 2:

• Exploración física y neurológica
• Cambio de medicamentos, evaluación de la actividad de la enfermedad (incluidas las recaídas), eventos adversos, incluida una evaluación de la relación con la vacunación
• Flebotomía para anticuerpos de proteína de pico COVID-19

Análisis de los datos:

• Se analizarán los títulos de anticuerpos contra la proteína Spike, las inmunoglobulinas cuantitativas, los subconjuntos de células B y T y los linfocitos T específicos de COVID entre los Grupos 1 y 2 y dentro de los Grupos 1 y 2.
• El tratamiento con DMT, el COVID-19 previo y/o el historial de vacunación se tratarán como covariables.