Szczepienie przypominające COVID-19 u osób ze stwardnieniem rozsianym

Celem tego badania jest sprawdzenie, czy dodanie dawek przypominających szczepionki COVID-19 do PWMS może poprawić odpowiedź immunologiczną na COVID-19.

Cele szczegółowe:

• Porównanie odporności przed i po COVID-19 po szczepieniu przypominającym u pacjentów z PWMS, u których po pierwszym szczepieniu początkowo uzyskano negatywny wynik testu na obecność przeciwciał neutralizujących przeciwko COVID-19;
• Aby określić, w jaki sposób terapie modyfikujące przebieg choroby, podstawowe panele przeciwciał i podzbiory limfocytów wiążą się ze skutecznością szczepionek przypominających;
• Porównanie odpowiedzi immunologicznych między szczepionką homologiczną i heterologiczną przypominającą.

Implikacje badawcze:

Mamy nadzieję, że wyniki tego badania pomogą w ustaleniu zaleceń klinicznych dotyczących stosowania szczepień przypominających oraz w kwestii poparcia heterologicznych i homologicznych dawek przypominających. Mamy również nadzieję, że to badanie uzupełni rosnącą liczbę danych na temat odporności na COVID-19 po szczepieniu w PWMS w różnych terapiach modyfikujących przebieg choroby (DMT).

hipotezy:

• Dawki przypominające szczepionek przeciwko COVID-19 poprawią odporność opartą na przeciwciałach na COVID-19 u pacjentów z PWMS, u których po pierwszym szczepieniu początkowo uzyskano negatywny wynik testu na obecność przeciwciał neutralizujących przeciwko COVID-19;
• To zwiększenie odporności nastąpi niezależnie od terapii modyfikującej przebieg choroby (DMT);
• Heterologiczne kombinacje dawki pierwotnej i przypominającej będą wykazywać silniejsze odpowiedzi immunologiczne niż homologiczne kombinacje dawki pierwotnej i przypominającej.

Tło:

Stwardnienie rozsiane (SM) jest chorobą autoimmunologiczną związaną z ogniskowymi naciekami zapalnymi w mózgu składającymi się z limfocytów T i B, makrofagów i aktywowanych komórek mikrogleju, których głównym celem jest osłonka mielinowa aksonów ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Podejście do leczenia stwardnienia rozsianego obejmuje terapie modyfikujące przebieg choroby (DMT), których efektem jest ograniczenie dostępu potencjalnie autoreaktywnych mielinowo komórek odpornościowych do przedziału OUN. Wykazano, że te terapie zmniejszają zaostrzenia choroby i do pewnego stopnia opóźniają postęp niepełnosprawności neurologicznej, zarówno na podstawie oceny klinicznej, jak i najlepszego jak dotąd zastępczego markera, rezonansu magnetycznego mózgu.

DMT stosowane w leczeniu adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych na cel SM na różne sposoby. Należą do nich leki, które przesuwają podzbiory cytokin i limfocytów w kierunku mniejszej aktywności zapalnej, zakłócają ruch limfocytów w krążeniu lub ośrodkowym układzie nerwowym lub w inny sposób hamują limfocyty poprzez niespecyficzne lub wyczerpywanie się podzbiorów.

Zatwierdzone i niezgodne z zaleceniami metody leczenia SM obejmują:

1. przeciwciała monoklonalne anty-CD20 (CD20 jest receptorem limfocytów B) (okrelizumab, rytuksymab i ofatunumab);
2. leki sekwestrujące limfocyty (fingolimod, onzanimod, siponomod);
3. przeciwciała cząsteczki adhezyjnej, które zapobiegają przemieszczaniu się limfocytów OUN (natalizumab);
4. modulatory czynnika dwa związane z jądrowym erytroidem 2 (Nrf2) (fumaran dimetylu, fumaran diroksmelu);
5. nieselektywne środki zmniejszające liczbę limfocytów (cyklofosfamid, kladrybina, alemtuzumab);
6. blokujące replikację leki limfostatyczne (teriflunomid) i modulatory immunologiczne (interferon, octan glatirameru).

Wszystkie te mechanizmy mogą teoretycznie wpływać na reakcje immunologiczne na szczepienie. Żywe lub żywe atenuowane szczepionki są przeciwwskazane z kilkoma DMT ze względu na ryzyko supresji immunologicznej. Dla odporności na COVID-19 ważna jest aktywacja limfocytów B i T. DMT, które są bardziej immunosupresyjne, wykazały osłabioną odpowiedź na szczepionki przeciw grypie i przypuszczalnie wykazywałyby to samo w przypadku szczepionek przeciwko COVID-19. Należą do nich leki sekwestrujące limfocyty (np. fingolimod, onzanimod i siponimod), leki zmniejszające poziom antyCd20+ (np. okrelizumab, ofatunumab i rytuksymab) oraz ogólne leki immunosupresyjne (np. alemtuzumab lub kladrybina). DMT, dla których nie wykazano hamowania odpowiedzi immunologicznej na szczepionki przeciw grypie, obejmują interferony, octan glatirameru, fumarany dimetylu, diroksymel i teriflunomid.

Obecnie trzy szczepionki przeciwko COVID-19 w USA zostały zatwierdzone do użytku lub uzyskały zezwolenie na użycie w nagłych wypadkach przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA). BNT162b2, produkowany przez Pfizer, Inc. i BioNTech, Inc. oraz mRNA-1273, produkowany przez Moderna, Inc., to szczepionki oparte na RNA. Składają się ze zmodyfikowanych sekwencji mRNA COVID-19 dla domeny wiążącej receptor (RBD) białka M-spike. mRNA dostają się do komórek gospodarza za pośrednictwem systemu dostarczania nanocząstek lipidowych, gdzie są transkrybowane przez enzymy komórki gospodarza w celu wytworzenia stabilizowanego prefuzyjnego białka szczytowego SARS-CoV-2 (S-2P), które lokalizuje się na powierzchni komórki i jest prezentowane jako antygen dla układ odpornościowy gospodarza. Ad26.COV2.S, wyprodukowana przez Johnson & Johnson/Janssen, to szczepionka dsDNA, która wykorzystuje podobną strategię, z tą różnicą, że wchodzi do jądra komórki gospodarza przez niereplikujący się wektor adenowirusa, gdzie jest transkrybowana w celu wytworzenia białka szczytowego .

W niektórych przeglądach literatury i badaniach PWMS, w tym te dotyczące szerokiego spektrum DMT, nie wydają się być bardziej narażone na zwiększone ryzyko per se zwiększonej zachorowalności i śmiertelności z powodu zakażenia COVID-19. Przegląd 873 opublikowanych przypadków pacjentów ze stwardnieniem rozsianym z COVID-19 wykazał, że ogólna śmiertelność wynosiła 4%, a dodatkowe 3% wymagało jakiejś formy wentylacji. Co więcej, leczenie immunosupresyjne nie wydaje się być czynnikiem ryzyka ciężkiej choroby. Niekorzystne rokowanie dla 28 PWMS, które zaraziły się COVID-19 w hiszpańskim badaniu, było związane ze starszym wiekiem i większą niepełnosprawnością. Te i inne obserwacje skłoniły niektórych do spekulacji, że względna supresja immunologiczna może faktycznie chronić PWMS przed burzą zapalną, która towarzyszy ciężkiej infekcji COVID-19. Z drugiej strony metaanaliza 84 doniesień o PWMS z zakażeniem COVID-19 i ich leczeniem DMT, nie znajdując związku między rodzajem DMT a przebiegiem COVID-19, wykazała, że ​​najwyższy wskaźnik śmiertelności, np. 4% z 1,8% ogólnej śmiertelności osób zakażonych dotyczyło osób leczonych rytuksymabem, przeciwciałem monoklonalnym, które hamuje wytwarzanie limfocytów B i przeciwciał. Ta większa częstość występowania ciężkiego zakażenia COVID-19 u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych rytuksymabem została potwierdzona w innym badaniu retrospektywnym. Stwierdzono, że podobne przeciwciało monoklonalne, okrelizumab, było związane z supresją przeciwciał specyficznych dla COVID-19 w porównaniu z innymi DMT wśród 59 PWMS, u których potwierdzono laboratoryjnie zakażenie COVID-19. Jednak testy limfocytów T swoistych dla COVID-19 nie różniły się między okrelizumabem a innymi DMT.

Chociaż istnieje niewiele danych dotyczących stwardnienia rozsianego, DMT i nabytej odporności na zakażenie COVID-19, istnieją dowody na to, że stosowanie niektórych DMT w stwardnieniu rozsianym może osłabiać odpowiedź immunologiczną na różne szczepionki wirusowe i niewirusowe. Szereg DMT powszechnie stosowanych u pacjentów z SM zwiększa ryzyko szeregu powikłań infekcyjnych, w tym bakteryjnych i niebakteryjnych infekcji górnych i dolnych dróg oddechowych, infekcji wirusem opryszczki, kryptokokowego zapalenia opon mózgowych, postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej oraz reaktywacji utajonej gruźlicy i infekcji wirusem zapalenia wątroby typu B . Dlatego klinicyści muszą pamiętać o rozpoczęciu i czasie szczepień, a także o wyborze DMT u poszczególnych pacjentów, aby zmniejszyć ryzyko zakażeń oportunistycznych.

Ma to kluczowe znaczenie dla oceny efektu ochronnego szczepienia przeciwko COVID-19 podczas pandemii, zwłaszcza że środki ochrony zdrowia publicznego przeciwko COVID-19, takie jak dystans społeczny, noszenie maseczek, ograniczenia w pracy i szkole, zostały złagodzone dla osób zaszczepionych. Z niektórych wstępnych badań jasno wynika, że ​​PWMS na poszczególnych DMT osłabia reakcje na szczepionki COVID-19. Ponadto trwa około tuzina badań oceniających wpływ DMT na szczepienia przeciwko COVID-19. W jednym z takich badań oceniano poziomy przeciwciał przeciwko białku szczytowemu COVID-19 po szczepieniu BNT162b2 u pacjentów nieleczonych lub stosujących DMT o wysokiej skuteczności, np. fingolimod, kladrybinę lub okrelizumab. Odporność humoralną u pacjentów leczonych okrelizumabem uzyskano u 22,7%; fingolimod 3,8% i kladrybina 100% 33.

Potencjalne osłabienie odporności na szczepienie przeciwko COVID-19 w PWMS jest obecnie nierozwiązanym dylematem dla pacjentów i lekarzy. Oczywiście dotyczy to również innych pacjentów, w tym pacjentów poddawanych immunosupresyjnemu leczeniu raka lub chorób reumatologicznych. Istnieją dostępne na rynku testy do pomiaru przeciwciał przeciwko białku kolczastego COVID-19, ale co lekarze mają powiedzieć pacjentom, u których wynik testu na obecność tych przeciwciał jest ujemny po szczepieniu. Część kolegów z MS stoi na stanowisku, że badań nie należy zlecać ze względu na brak wskazówek, jak wykorzystać te informacje.

Jednym ze sposobów złagodzenia tego dylematu jest podawanie szczepień przypominających. Wielu badaczy klinicznych z innych specjalności medycznych testuje to podejście. Rzeczywiście, ponieważ nie wiadomo, w jakim stopniu obecne szczepionki wywołują długotrwałą odporność na COVID-19, jest to istotna kwestia również dla ogółu populacji. Niewielkie badanie 33 dorosłych wykazało, że wysoki poziom przeciwciał utrzymywał się przez sześć miesięcy po szczepieniu mRNA-1273.

Szczepionka przypominająca może być homologiczna (ta sama szczepionka) lub heterologiczna (inna szczepionka) w stosunku do szczepionki początkowej. Dowody z jednego badania na myszach wskazują, że odpowiedź immunologiczna jest silniejsza w przypadku heterologicznych kombinacji mRNA i DNA szczepionek przeciwko COVID-19 niż kombinacji homologicznych, szczególnie w indukcji limfocytów T, co uważa się za ważniejsze dla długoterminowej odporności. Innym uzasadnieniem stosowania kombinacji heterologicznych jest podawanie jednej dawki każdej kombinacji zamiast pełnej serii szczepionki mRNA, aby określić, która strategia zapewnia silniejszą odporność.

W tym badaniu podjęta zostanie próba ustalenia, czy podanie heterologicznej dawki szczepionki przypominającej zwiększy szansę zarówno na produkcję przeciwciał, jak i aktywację limfocytów T w PWMS, u których początkowo nie wykazano reaktywności przeciwciał.

Plan badań:

Zespół badawczy zwerbuje osoby z PWMS, które ukończyły szczepienie przeciwko COVID-19 i uzyskają negatywny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko białku szczytowemu COVID-19 przy użyciu komercyjnego testu. U pacjentów zostanie pobrana wyjściowa krew pod kątem podzbiorów limfocytów T i B, ilościowych immunoglobulin i przeciwciał przeciwko białkom wypustek COVID-19. U kobiet w wieku rozrodczym zostanie wykonany test ciążowy z moczu. Zostaną zebrane zmienne wyjściowe, demograficzne i specyficzne dla choroby.

Osobnicy zostaną losowo przydzieleni na zasadzie stratyfikacji do jednej z dwóch grup terapeutycznych: Grupa 1 otrzyma dawkę przypominającą szczepionki homologicznej, a Grupa 2 szczepionkę heterologiczną. W zależności od otrzymanej początkowej serii szczepionek oznacza to Ad26.COV2.S, jeśli pierwotnie otrzymali BNT162b2 lub mRNA-1273 lub odwrotnie.

Pacjenci wrócą do kliniki 4 do 6 tygodni później, aby zostać ponownie przebadani pod kątem przeciwciał przeciwko białku kolczastego COVID-19. Reakcje na szczepionkę przypominającą i wszelkie potencjalne zdarzenia niepożądane zostaną odnotowane.

Wizyta 1:

• Badania kliniczne; przegląd przebiegu klinicznego; leki; wskaźnik masy ciała; oznaki życia; badanie przedmiotowe, badanie neurologiczne; i test ciążowy z moczu (jeśli dotyczy);
• Upuszczanie krwi dla podzbiorów limfocytów B i T, ilościowe globuliny immunologiczne i przeciwciała kolczaste COVID-19;
• Podanie szczepionki, a następnie monitorowanie pod kątem jakichkolwiek działań niepożądanych przez 15 do 30 minut.

Wizyta 2:

• Badanie fizykalne i neurologiczne
• Zmiana leków, ocena aktywności choroby (w tym nawrotów), zdarzeń niepożądanych, w tym ocena związku ze szczepieniami
• Upuszczanie krwi w kierunku przeciwciał przeciwko białku kolczastego COVID-19

Analiza danych:

• Między grupami 1 i 2 oraz w obrębie grup 1 i 2 zostaną przeanalizowane miana przeciwciał przeciwbiałkowych, ilościowe immunoglobuliny, podzbiory komórek B i T oraz limfocyty T swoiste dla COVID.
• Leczenie DMT, wcześniejszy COVID-19 i/lub historia szczepień będą traktowane jako współzmienne.