COVID-19-Auffrischimpfung bei Personen mit Multipler Sklerose

Das Ziel dieser Studie ist es zu testen, ob das Hinzufügen von Auffrischungsdosen des COVID-19-Impfstoffs zu PWMS die Immunantwort auf COVID-19 verbessern kann.

Spezifische Ziele:

• Vergleich der Prä- und Post-Anti-COVID-19-Immunität nach einer Auffrischimpfung bei PWMS, die nach der Erstimpfung zunächst negativ auf neutralisierende Antikörper gegen COVID-19 getestet wurden;
• Um festzustellen, wie krankheitsmodifizierende Behandlungen, Baseline-Antikörper-Panels und Lymphozyten-Untergruppen mit der Wirksamkeit von Auffrischungsimpfstoffen in Verbindung stehen;
• Vergleich der Immunantworten zwischen homologen und heterologen Auffrischimpfungen.

Auswirkungen auf die Forschung:

Es ist zu hoffen, dass die Ergebnisse dieser Studie dazu beitragen werden, klinische Empfehlungen zur Verwendung von Auffrischimpfungen zu geben und zu entscheiden, ob heterologe oder homologe Auffrischimpfungen empfohlen werden sollten. Es ist auch zu hoffen, dass diese Studie die wachsende Datenmenge zur COVID-19-Immunität nach Impfung bei PWMS mit verschiedenen krankheitsmodifizierenden Behandlungen (DMTs) ergänzen wird.

Hypothesen:

• Auffrischungsdosen von COVID-19-Impfstoffen verbessern die antikörperbasierte Immunität gegen COVID-19 bei PWMS, die nach der Erstimpfung zunächst negativ auf neutralisierende Antikörper gegen COVID-19 getestet wurden;
• Diese Steigerung der Immunität tritt unabhängig von einer krankheitsmodifizierenden Therapie (DMT) auf;
• Heterologe Prime-Boost-Kombinationen zeigen stärkere Immunantworten als homologe Prime-Boost-Kombinationen.

Hintergrund:

Multiple Sklerose (MS) ist eine Autoimmunerkrankung, die mit fokalen entzündlichen Infiltraten im Gehirn verbunden ist, die aus T- und B-Lymphozyten, Makrophagen und aktivierten Mikrogliazellen bestehen, wobei das Hauptziel die Myelinscheide der Axone des Zentralnervensystems (ZNS) ist. Der Ansatz zur Behandlung von MS umfasst krankheitsmodifizierende Therapien (DMT), die den Zugang potenziell myelin-autoreaktiver Immunzellen zum ZNS-Kompartiment verringern. Diese Behandlungen reduzieren nachweislich Exazerbationen der Krankheit und verzögern bis zu einem gewissen Grad das Fortschreiten neurologischer Behinderungen, sowohl durch die klinische Bewertung als auch durch den bisher besten Surrogatmarker, die Magnetresonanztomographie des Gehirns.

DMTs, die zur Behandlung von MS verwendet werden, zielen auf verschiedene Weise auf adaptive Immunantworten ab. Dazu gehören Medikamente, die Zytokin- und Lymphozyten-Untergruppen in Richtung einer geringeren Entzündungsaktivität verschieben, den Transport von Lymphozyten im Kreislauf oder im Zentralnervensystem stören oder Lymphozyten auf andere Weise durch unspezifische oder Untergruppen-Depletion hemmen.

Zugelassene und Off-Label-Behandlungen für MS umfassen:

1. monoklonale Anti-CD20-Antikörper (CD20 ist ein B-Lymphozytenrezeptor) (Ocrelizumab, Rituximab und Ofatunumab);
2. lymphozytensequestrierende Medikamente (Fingolimod, Onzanimod, Siponomod);
3. Adhäsionsmolekül-Antikörper, die den Transport von ZNS-Lymphozyten verhindern (Natalizumab);
4. nukleare Erythroid-2-bezogene Faktor-2-(Nrf2)-Modulatoren (Dimethylfumarat, Diroxmelfumarat);
5. nichtselektive Lymphozytendepleter (Cyclophosphamid, Cladribin, Alemtuzumab);
6. replikationsblockierende Lymphostatika (Teriflunomid) und Immunmodulatoren (Interferon, Glatirameracetat).

All diese Mechanismen könnten theoretisch die Immunantwort auf die Impfung beeinflussen. Lebende oder attenuierte Lebendimpfstoffe sind aufgrund des Risikos einer Immunsuppression mit einigen DMTs kontraindiziert. Für die COVID-19-Immunität ist sowohl die B- als auch die T-Lymphozytenaktivierung wichtig. DMTs, die stärker immunsuppressiv sind, haben abgeschwächte Reaktionen auf Influenza-Impfstoffe gezeigt und würden vermutlich dasselbe für COVID-19-Impfstoffe zeigen. Dazu gehören die lymphozytensequestrierenden Medikamente (z. B. Fingolimod, Onzanimod und Siponimod), die Anti-Cd20+-Medikamente (z. B. Ocrelizumab, Ofatunumab und Rituximab) und die allgemeinen Immunsuppressiva (z. B. Alemtuzumab oder Cladribin). Zu den DMTs, von denen nicht gezeigt wurde, dass sie die Immunantwort auf Influenza-Impfstoffe hemmen, gehören die Interferone, Glatirameracetat, Dimethylfumarate, Diroximel und Teriflunomid.

Derzeit wurden drei COVID-19-Impfstoffe in den USA von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) entweder zur Verwendung zugelassen oder mit einer Notfallgenehmigung versehen. BNT162b2, hergestellt von Pfizer, Inc. und BioNTech, Inc., und mRNA-1273, hergestellt von Moderna, Inc., sind Impfstoffe auf RNA-Basis. Sie bestehen aus modifizierten COVID-19-mRNA-Sequenzen für die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) des M-Spike-Proteins. Die mRNAs gelangen über ein Lipid-Nanopartikel-Abgabesystem in die Wirtszellen, wo sie von Wirtszellenzymen transkribiert werden, um ein stabilisiertes Präfusions-SARS-CoV-2-Spike-Protein (S-2P) zu produzieren, das sich an der Zelloberfläche ansammelt und als Antigen für die präsentiert wird Immunsystem des Wirts. Ad26.COV2.S, hergestellt von Johnson & Johnson/Janssen, ist ein dsDNA-Impfstoff, der eine ähnliche Strategie anwendet, mit dem Unterschied, dass er über einen nicht-replizierenden Adenovirus-Vektor in den Wirtszellkern gelangt, wo er transkribiert wird, um Spike-Protein herzustellen .

In einigen Literaturüberblicken und Studien scheinen PWMS, einschließlich solcher zu einem breiten Spektrum von DMTs, per se kein größeres Risiko für eine erhöhte Morbidität und Mortalität durch eine COVID-19-Infektion zu haben. Eine Überprüfung von 873 veröffentlichten Fällen von COVID-19-Patienten mit Multipler Sklerose ergab, dass die Gesamtsterblichkeitsrate 4 % betrug und dass weitere 3 % irgendeine Form der Beatmung benötigten. Darüber hinaus schienen immunsuppressive Behandlungen kein Risikofaktor für eine schwere Erkrankung zu sein. Eine ungünstige Prognose für 28 PWMS, die sich in einer spanischen Studie mit COVID-19 infizierten, hing mit höherem Alter und größerer Behinderung zusammen. Diese und andere Beobachtungen haben einige zu Spekulationen veranlasst, dass eine relative Immunsuppression PWMS tatsächlich vor einem Entzündungssturm schützen könnte, der mit einer schweren COVID-19-Infektion einhergeht. Andererseits ergab eine Metaanalyse von 84 Berichten über PWMS mit COVID-19-Infektion und deren DMT-Behandlungen, obwohl sie keinen Zusammenhang zwischen der Art der DMT und dem COVID-19-Verlauf fand, dass die höchste Sterblichkeitsrate, z. 4 % von einer Gesamtsterblichkeitsrate von 1,8 % der Infizierten entfielen auf Personen, die mit Rituximab behandelt wurden, einem monoklonalen Antikörper, der B-Lymphozyten und die Antikörperproduktion unterdrückt. Diese höhere Inzidenz schwerer COVID-19-Infektionen bei MS-Patienten unter Rituximab wurde durch eine andere retrospektive Studie bestätigt. Es wurde festgestellt, dass ein ähnlicher monoklonaler Antikörper, Ocrelizumab, im Vergleich zu anderen DMTs unter 59 PWMS mit einer im Labor bestätigten COVID-19-Infektion mit unterdrückten COVID-19-spezifischen Antikörpern assoziiert war. Die COVID-19-spezifischen T-Lymphozyten-Assays unterschieden sich jedoch nicht zwischen Ocrelizumab und anderen DMTs.

Während es nur wenige Daten zu MS, DMTs und erworbener Immunität gegen eine COVID-19-Infektion gibt, gibt es Hinweise darauf, dass die Anwendung einiger DMTs bei MS die Immunantwort auf verschiedene virale und nichtvirale Impfstoffe abschwächen kann. Eine Reihe von DMTs, die bei MS-Patienten häufig verwendet werden, erhöhen ihr Risiko für eine Reihe von infektiösen Komplikationen, darunter bakterielle und nichtbakterielle Infektionen der oberen und unteren Atemwege, Herpesvirusinfektionen, Kryptokokken-Meningitis, progressive multifokale Leukenzephalopathie und Reaktivierung von latenten Tuberkulose- und Hepatitis-B-Infektionen . Daher müssen Kliniker den Beginn und Zeitpunkt von Impfungen sowie die Auswahl von DMTs bei bestimmten Patienten beachten, um das Risiko opportunistischer Infektionen zu mindern.

Dies ist im Hinblick auf die Bewertung der Schutzwirkung der COVID-19-Impfung während der Pandemie von entscheidender Bedeutung, zumal die Maßnahmen des öffentlichen Gesundheitswesens gegen COVID-19, z. B. soziale Distanzierung, das Tragen von Masken, Arbeits- und Schulbeschränkungen, für geimpfte Personen gelockert wurden. Aus einigen vorläufigen Studien geht hervor, dass PWMS bei bestimmten DMTs die Reaktionen auf COVID-19-Impfstoffe abgeschwächt haben. Darüber hinaus gibt es etwa ein Dutzend laufende Studien, die die Auswirkungen von DMTs auf die COVID-19-Impfung untersuchen. Eine solche Studie untersuchte die Antikörperspiegel gegen das COVID-19-Spike-Protein nach der Impfung mit BNT162b2 bei Patienten, die keine Behandlung oder hochwirksame DMTs, z. B. Fingolimod, Cladribin oder Ocrelizumab, erhielten. Humorale Immunität wurde bei Patienten unter Ocrelizumab bei 22,7 % erreicht; Fingolimod 3,8 % und Cladribin 100 % 33.

Die potenzielle Abschwächung der Immunität gegen COVID-19-Impfung bei PWMS ist derzeit ein ungelöstes Dilemma für Patienten und Ärzte. Dies gilt natürlich auch für andere Patienten, einschließlich derjenigen, die immunsuppressive Behandlungen gegen Krebs oder rheumatologische Erkrankungen erhalten. Es gibt im Handel erhältliche Assays zur Messung von COVID-19-Spike-Protein-Antikörpern, aber was sollen Ärzte Patienten sagen, die nach der Impfung negativ auf diese Antikörper getestet wurden? Einige MS-Kollegen vertreten die Position, dass die Tests nicht angeordnet werden sollten, da es an Anleitungen zur Verwendung dieser Informationen mangelt.

Eine Möglichkeit, dieses Dilemma zu entschärfen, ist die Verabreichung von Auffrischungsimpfungen. Eine Reihe klinischer Forscher in anderen medizinischen Fachgebieten testen diesen Ansatz. Da das Ausmaß, in dem die derzeitigen Impfstoffe eine langfristige Immunität gegen COVID-19 hervorrufen, unbekannt ist, ist dies in der Tat auch für die allgemeine Bevölkerung ein relevantes Thema. Eine kleine Studie mit 33 Erwachsenen zeigte, dass nach der Impfung mit mRNA-1273 sechs Monate lang hohe Antikörperspiegel anhielten.

Ein Booster-Impfstoff kann homolog (gleicher Impfstoff) oder heterolog (unterschiedlicher Impfstoff) im Vergleich zum ursprünglichen Impfstoff sein. Hinweise aus einer Mausstudie deuten darauf hin, dass die Immunantwort durch heterologe Kombinationen von mRNA- und DNA-COVID-19-Impfstoffen robuster ist als durch homologe Kombinationen, insbesondere bei der Induktion von T-Zellen, von denen angenommen wird, dass sie für die langfristige Immunität wichtiger sind. Ein weiterer Grund für die Verwendung heterologer Kombinationen besteht darin, statt einer vollständigen Serie des mRNA-Impfstoffs jeweils eine Dosis der Kombination zu verabreichen, um festzustellen, welche Strategie eine robustere Immunität erzeugt.

Diese Studie wird versuchen zu untersuchen, ob die Verabreichung einer heterologen Dosis eines Auffrischimpfstoffs die Wahrscheinlichkeit sowohl der Antikörperproduktion als auch der T-Lymphozyten-Aktivierung bei PWMS erhöht, die anfänglich keine Anzeichen einer Antikörperreaktivität zeigen.

Forschungsplan:

Das Forschungsteam wird PWMS rekrutieren, die die Impfung gegen COVID-19 abgeschlossen haben und mit einem kommerziellen Assay negativ auf COVID-19-Spike-Protein-Antikörper getestet wurden. Den Probanden wird Ausgangsblut für T- und B-Lymphozyten-Untergruppen, quantitative Immunglobuline und COVID-19-Spike-Protein-Antikörper entnommen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt. Baseline-, demografische und krankheitsspezifische Variablen werden gesammelt.

Die Probanden werden nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Behandlungsgruppen zugeteilt: Gruppe 1 erhält eine Auffrischungsdosis eines homologen Impfstoffs und Gruppe 2 einen heterologen Impfstoff. Abhängig von der ursprünglich erhaltenen Impfstoffserie bedeutet dies Ad26.COV2.S, wenn sie ursprünglich BNT162b2 oder mRNA-1273 erhalten haben oder umgekehrt.

Die Probanden werden 4 bis 6 Wochen später in die Klinik zurückkehren, um erneut auf COVID-19-Spike-Protein-Antikörper getestet zu werden. Reaktionen auf den Booster-Impfstoff und alle möglichen unerwünschten Ereignisse werden aufgezeichnet.

Besuch 1:

• Klinisches Screening; Überprüfung des klinischen Verlaufs; Medikamente; Body-Mass-Index; Vitalfunktionen; körperliche Untersuchung, neurologische Untersuchung; und Urin-Schwangerschaftstest (falls zutreffend);
• Phlebotomie für B- und T-Lymphozyten-Untergruppen, quantitative Immunglobuline und COVID-19-Spike-Antikörper;
• Verabreichung des Impfstoffs, gefolgt von einer 15- bis 30-minütigen Überwachung auf Nebenwirkungen.

Besuch 2:

• Körperliche und neurologische Untersuchung
• Medikationswechsel, Beurteilung der Krankheitsaktivität (inkl. Schübe), unerwünschte Ereignisse inkl. Beurteilung des Zusammenhangs mit der Impfung
• Phlebotomie für COVID-19-Spike-Protein-Antikörper

Datenanalyse:

• Spike-Protein-Antikörpertiter, quantitative Immunglobuline, B- und T-Zell-Untergruppen und COVID-spezifische T-Lymphozyten werden zwischen den Gruppen 1 und 2 sowie innerhalb der Gruppen 1 und 2 analysiert.
• DMT-Behandlung, vorherige COVID-19- und/oder Impfanamnese werden als Kovariaten behandelt.