Covid-19 boostervaccination hos personer med multipel skleros

Målet med denna studie är att testa om att lägga till boosterdoser av covid-19-vaccin till PWMS kan förbättra immunsvaret mot covid-19.

Specifika mål:

• Att jämföra pre- och post-anti-COVID-19-immunitet efter en boostervaccination i PWMS som initialt testade negativt för neutraliserande antikroppar mot COVID-19 efter initial vaccination;
• För att bestämma hur sjukdomsmodifierande behandlingar, antikroppspaneler och lymfocytundergrupper associerar med effekten av boostervacciner;
• Att jämföra immunsvar mellan homolog vs heterolog boostervaccination.

Forskningskonsekvenser:

Förhoppningen är att resultaten av denna studie kommer att hjälpa till att vägleda kliniska rekommendationer om användningen av boostervaccination och huruvida man ska stödja heterologa kontra homologa boosters. Man hoppas också att denna studie kommer att lägga till den växande mängden data om COVID-19-immunitet efter vaccination i PWMS på olika sjukdomsmodifierande behandlingar (DMT).

Hypoteser:

• Boosterdoser av COVID-19-vacciner kommer att förbättra antikroppsbaserad immunitet mot COVID-19 i PWMS som initialt testar negativt för neutraliserande antikroppar mot COVID-19 efter initial vaccination;
• Denna förstärkning av immunitet kommer att ske oberoende av sjukdomsmodifierande terapi (DMT);
• Heterologa prime-boost-kombinationer kommer att visa större immunsvar än homologa prime-boost-kombinationer.

Bakgrund:

Multipel skleros (MS) är ett autoimmunt tillstånd associerat med fokala inflammatoriska infiltrat i hjärnan som består av T- och B-lymfocyter, makrofager och aktiverade mikrogliaceller, där det huvudsakliga målet är myelinskidan i axoner i centrala nervsystemet (CNS). Tillvägagångssättet för att behandla MS involverar sjukdomsmodifierande terapier (DMT) som har effekten att minska tillgången för potentiellt myelin-autoreaktiva immunceller till CNS-avdelningen. Dessa behandlingar har visat sig minska exacerbationer av sjukdomar och i viss mån fördröja utvecklingen av neurologisk funktionsnedsättning, både genom klinisk bedömning och, genom den bästa surrogatmarkören hittills, magnetisk resonanstomografi av hjärnan.

DMT:er som används för att behandla MS mål adaptiva immunsvar på olika sätt. Dessa inkluderar mediciner som förskjuter cytokin- och lymfocytundergrupper mot mindre inflammatorisk aktivitet, stör handeln med lymfocyter i cirkulationen eller centrala nervsystemet, eller på annat sätt hämmar lymfocyter genom ospecifik eller undergruppsutarmning.

Godkända och off-label behandlingar för MS inkluderar:

1. anti-CD20 (CD20 är en B-lymfocytreceptor) monoklonala antikroppar (ocrelizumab, rituximab och ofatunumab);
2. lymfocytbindande läkemedel (fingolimod, onzanimod, siponomod);
3. adhesionsmolekylantikroppar som förhindrar handel med lymfocyter i CNS (natalizumab);
4. nukleär erytroid 2-relaterade faktor två (Nrf2) modulatorer (dimetylfumarat, diroxmelfumarat);
5. icke-selektiva lymfocytdepleterare (cyklofosfamid, kladribin, alemtuzumab);
6. replikationsblockerande lymfatiska läkemedel (teriflunomid) och immunmodulatorer (interferon, glatirameracetat).

Alla dessa mekanismer skulle teoretiskt sett kunna påverka immunsvar på vaccination. Levande eller levande försvagade vacciner är kontraindicerade med flera DMT på grund av risken för immunsuppression. För COVID-19-immunitet är både B- och T-lymfocytaktivering viktig. DMT:er som är mer immunsuppressiva har visat försvagade svar på influensavacciner och skulle förmodligen visa detsamma för COVID-19-vacciner. Dessa inkluderar de lymfocytbindande läkemedlen (t.ex. fingolimod, onzanimod och siponimod), de antiCd20+-utarmande läkemedlen (t.ex. ocrelizumab, ofatunumab och rituximab) och de allmänna immunsuppressiva medlen (t.ex. alemtuzumab eller cladribin). DMT som inte har visats hämma immunsvar mot influensavaccin inkluderar interferoner, glatirameracetat, dimetylfumarater, diroximel och teriflunomid.

För närvarande har tre covid-19-vacciner i USA antingen godkänts för användning eller beviljats ​​nödtillstånd av U.S. Food and Drug Administration (FDA). BNT162b2, tillverkad av Pfizer, Inc. och BioNTech, Inc. och mRNA-1273, tillverkad av Moderna, Inc., är RNA-baserade vacciner. De består av modifierade COVID-19-mRNA-sekvenser för den receptorbindande domänen (RBD) av M-spike-proteinet. mRNA:n kommer in i värdceller via ett lipid-nanopartikelleveranssystem, där de transkriberas av värdcellsenzymer för att producera ett stabiliserat prefusion SARS-CoV-2 spikprotein (S-2P), som lokaliseras till cellytan och presenteras som antigen för värdens immunsystem. Ad26.COV2.S, tillverkat av Johnson & Johnson/Janssen, är ett dsDNA-vaccin som använder en liknande strategi, skillnaden är att det kommer in i värdcellskärnan via en icke-replikerande adenovirusvektor, där det transkriberas för att göra spikprotein .

I vissa litteraturöversikter och studier tycks PWMS, inklusive de på ett brett spektrum av DMT, inte ha någon större risk i sig för ökad sjuklighet och dödlighet från COVID-19-infektion. En genomgång av 873 publicerade fall av COVID-19-patienter med multipel skleros fann att den totala dödligheten var 4 % och att ytterligare 3 % krävde någon form av ventilation. Dessutom verkade immunsuppressiva behandlingar inte vara en riskfaktor för allvarlig sjukdom. En ogynnsam prognos för 28 PWMS som insjuknade i covid-19 i en spansk studie var relaterad till högre ålder och större funktionshinder. Dessa och andra observationer har fått en del att spekulera i att relativ immundämpning faktiskt kan skydda PWMS mot inflammatorisk storm som åtföljer allvarlig COVID-19-infektion. Å andra sidan fann en metaanalys av 84 rapporter om PWMS med COVID-19-infektion och deras DMT-behandlingar, även om det inte fanns ett samband mellan typen av DMT och COVID-19-förlopp, att den högsta dödligheten, t.ex. 4 % av en total dödlighet på 1,8 % av de infekterade var hos personer som behandlades med rituximab, en monoklonal antikropp som hämmar B-lymfocyter och antikroppsproduktion. Denna högre förekomst av allvarlig covid-19-infektion hos MS-patienter på rituximab bekräftades av en annan retrospektiv studie. En liknande monoklonal antikropp, ocrelizumab, visade sig vara associerad med undertryckta COVID-19-specifika antikroppar jämfört med andra DMT bland 59 PWMS som hade laboratoriebekräftad COVID-19-infektion. Covid-19-specifika T-lymfocytanalyser skilde sig dock inte mellan ocrelizumab och andra DMT.

Även om det finns en brist på data om MS, DMT och förvärvad immunitet mot COVID-19-infektion, finns det bevis för att användningen av vissa DMT i MS kan dämpa immunsvaret mot olika virala och icke-virala vacciner. Ett antal DMT som är vanligt förekommande hos MS-patienter ökar risken för ett antal infektiösa komplikationer, inklusive bakteriella och icke-bakteriella övre och nedre luftvägsinfektioner, herpesvirusinfektioner, kryptokockmeningit, progressiv multifokal leukoencefalopati och reaktivering av latent tuberkulos och hepatit B-infektioner . Därför måste läkare vara uppmärksamma på initieringen och tidpunkten för vaccinationer, såväl som valet av DMT för särskilda patienter, för att minska risken för opportunistiska infektioner.

Detta är avgörande för att bedöma den skyddande effekten av covid-19-vaccination under pandemin, särskilt som folkhälsoåtgärder mot covid-19, t.ex. social distansering, maskbärande, arbets- och skolrestriktioner, har mildrats för vaccinerade personer. Vad som är tydligt från vissa preliminära studier är att PWMS på särskilda DMT:er har försvagat svar på COVID-19-vacciner. Dessutom finns det ungefär ett dussin pågående studier som bedömer effekten av DMT på COVID-19-vaccination. En sådan studie tittade på antikroppsnivåer mot spikeproteinet COVID-19 efter vaccination med BNT162b2 hos patienter utan behandling eller DMT med hög effekt, t.ex. fingolimod, kladribin eller ocrelizumab. Humoral immunitet hos patienter på ocrelizumab uppnåddes hos 22,7 %; fingolimod 3,8 % och kladribin 100 % 33.

Den potentiella försvagningen av immuniteten mot COVID-19-vaccination i PWMS för närvarande är ett olöst dilemma för patienter och läkare. Detta gäller givetvis även andra patienter, inklusive de på immunsuppressiva behandlingar för cancer eller reumatologiska sjukdomar. Det finns kommersiellt tillgängliga analyser för att mäta covid-19 spike proteinantikroppar, men vad ska läkare berätta för patienter som testar negativa för dessa antikroppar efter vaccination. Vissa MS-kollegor anser att testerna inte bör beställas på grund av bristande vägledning om hur den informationen ska användas.

Ett möjligt sätt att mildra detta dilemma är att administrera boostervaccinationer. Ett antal kliniska utredare inom andra medicinska specialiteter testar detta tillvägagångssätt. Eftersom det är okänt i vilken utsträckning de nuvarande vaccinerna inducerar långsiktig immunitet mot covid-19, är detta en relevant fråga också för den allmänna befolkningen. En liten studie av 33 vuxna visade att höga nivåer av antikroppar kvarstod i sex månader efter vaccination med mRNA-1273.

Ett boostervaccin kan vara homologt (samma vaccin) eller heterologt (annat vaccin) i förhållande till det initiala vaccinet. Bevis från en musstudie indikerar att immunsvaret är mer robust från heterologa kombinationer av mRNA och DNA COVID-19-vacciner än homologa kombinationer, särskilt vid induktion av T-celler, vilket tros vara viktigare för långsiktig immunitet. Ett annat skäl för användningen av heterologa kombinationer är att administrera en dos vardera av kombinationen, snarare än en hel serie av mRNA-vaccinet, för att bestämma vilken strategi som ger mer robust immunitet.

Denna studie kommer att försöka ta itu med huruvida ge en heterolog dos av ett boostervaccin kommer att öka chansen för både antikroppsproduktion och T-lymfocytaktivering i PWMS som initialt inte visar tecken på antikroppsreaktivitet.

Forskningsplan:

Forskargruppen kommer att rekrytera PWMS som har avslutat vaccination mot COVID-19 och testa negativt för spikproteinantikroppar mot COVID-19 med hjälp av en kommersiell analys. Försökspersonerna kommer att få baslinjeblod uttaget för undergrupper av T- och B-lymfocyter, kvantitativa immunglobuliner och spikproteinantikroppar mot COVID-19. Kvinnor i fertil ålder kommer att ha ett uringraviditetstest. Baslinjevariabler, demografiska och sjukdomsspecifika variabler kommer att samlas in.

Försökspersoner kommer att randomiseras på en stratifierad basis till en av två behandlingsgrupper: Grupp 1 kommer att få en boosterdos av ett homologt vaccin och Grupp 2 ett heterologt vaccin. Beroende på den initiala vaccinserien som mottagits betyder detta Ad26.COV2.S om de ursprungligen fick BNT162b2 eller mRNA-1273 eller vice versa.

Försökspersonerna kommer att återvända till kliniken 4 till 6 veckor senare för att testas på nytt för antikroppar med spikprotein mot covid-19. Reaktioner på boostervaccinet och eventuella biverkningar kommer att registreras.

Besök 1:

• Klinisk screening; genomgång av klinisk kurs; mediciner; Body mass Index; vitala tecken; fysisk undersökning, neurologisk undersökning; och uringraviditetstest (om tillämpligt);
• Flebotomi för B- och T-lymfocytundergrupper, kvantitativa immunglobuliner och spikantikroppar mot COVID-19;
• Administrering av vaccin, följt av övervakning av eventuella biverkningar i 15 till 30 minuter.

Besök 2:

• Fysisk och neurologisk undersökning
• Byte av läkemedel, bedömning av sjukdomsaktivitet (inklusive skov), biverkningar inklusive en bedömning av samband med vaccination
• Flebotomi för spikproteinantikroppar mot COVID-19

Dataanalys:

• Spike-proteinantikroppstitrar, kvantitativa immunglobuliner, B & T-cellsundergrupper och COVID-specifika T-lymfocyter kommer att analyseras mellan grupperna 1 och 2 och inom grupperna 1 och 2.
• DMT-behandling, tidigare covid-19 och/eller vaccinationshistorik kommer att behandlas som kovariater.