다발성 경화증 환자의 COVID-19 추가 백신 접종

이 연구의 목표는 PWMS에 추가 용량의 COVID-19 백신을 추가하여 COVID-19에 대한 면역 반응을 개선할 수 있는지 여부를 테스트하는 것입니다.

특정 목표:

• 초기 백신 접종 후 COVID-19에 대한 중화 항체에 대해 처음에 음성으로 테스트된 PWMS에서 추가 백신 접종 후 항-COVID-19 면역 전후를 비교하기 위해;
• 질병 수정 치료법을 결정하기 위해 기준선 항체 패널 및 림프구 하위 집합이 추가 백신의 효능과 연관됩니다.
• 동종 및 이종 추가 부스터 백신접종 사이의 면역 반응을 비교하기 위함.

연구 의미:

이 연구의 결과가 추가 접종의 사용과 이종 및 동종 추가 접종을 승인할지 여부에 대한 임상 권장 사항을 안내하는 데 도움이 되기를 바랍니다. 또한 이 연구가 다양한 질병 수정 치료법(DMT)에 대한 PWMS 백신 접종 후 COVID-19 면역에 대한 증가하는 데이터에 추가될 것으로 기대됩니다.

가설:

• COVID-19 백신의 부스터 용량은 초기 백신 접종 후 COVID-19에 대한 중화 항체에 대해 처음에 음성으로 테스트된 PWMS의 COVID-19에 대한 항체 기반 면역을 향상시킬 것입니다.
• 이러한 면역 강화는 질병 수정 요법(DMT)과 관계없이 발생합니다.
• 이종 프라임-부스트 조합은 동종 프라임-부스트 조합보다 더 큰 면역 반응을 나타냅니다.

배경:

다발성 경화증(MS)은 T 및 B 림프구, 대식세포 및 활성화된 미세아교세포로 구성된 뇌의 국소 염증성 침윤물과 관련된 자가면역 상태이며, 주요 표적은 중추신경계(CNS) 축삭의 말이집입니다. 다발성 경화증을 치료하기 위한 접근법은 잠재적으로 미엘린-자가반응성 면역 세포가 CNS 구획에 접근하는 것을 감소시키는 효과가 있는 질병 수정 요법(DMT)을 포함합니다. 이러한 치료는 질병의 악화를 줄이고 어느 정도는 신경학적 장애의 진행을 지연시키는 것으로 나타났습니다. 임상 평가와 현재까지 가장 우수한 대리 마커인 뇌의 자기 공명 영상을 사용했습니다.

MS를 치료하는 데 사용되는 DMT는 다양한 방식으로 적응 면역 반응을 표적으로 삼습니다. 여기에는 사이토카인 및 림프구 하위 집합을 염증 활동이 덜한 방향으로 이동시키거나, 순환계 또는 중추 신경계에서 림프구 이동을 방해하거나, 그렇지 않으면 비특이적 또는 하위 집합 고갈을 통해 림프구를 억제하는 약물이 포함됩니다.

MS에 대해 승인되고 허가되지 않은 치료법은 다음과 같습니다.

1. 항-CD20(CD20은 B 림프구 수용체임) 모노클로날 항체(오크렐리주맙, 리툭시맙 및 오파투누맙);
2. 림프구 격리 약물(핑골리모드, 온자니모드, 시포노모드);
3. CNS 림프구 밀매를 방지하는 부착 분자 항체(나탈리주맙);
4. 핵 적혈구 2 관련 인자 2(Nrf2) 조절제(디메틸 푸마레이트, 디록스멜 푸마레이트);
5. 비선택적 림프구 고갈제(시클로포스파미드, 클라드리빈, 알렘투주맙);
6. 복제 차단 림프정지 약물(teriflunomide) 및 면역 조절제(인터페론, 글라티라머 아세테이트).

이러한 모든 메커니즘은 이론적으로 백신 접종에 대한 면역 반응에 영향을 줄 수 있습니다. 생백신 또는 약독화 생백신은 면역 억제의 위험 때문에 여러 DMT와 함께 금기입니다. COVID-19 면역을 위해서는 B 및 T 림프구 활성화가 모두 중요합니다. 보다 면역 억제적인 DMT는 인플루엔자 백신에 대해 약화된 반응을 보였고 아마도 COVID-19 백신에 대해서도 동일한 반응을 보일 것입니다. 여기에는 림프구 격리 약물(예: 핑골리모드, 온자니모드 및 시포니모드), 항Cd20+ 고갈 약물(예: 오크렐리주맙, 오파투누맙 및 리툭시맙) 및 일반적인 면역 억제제(예: 알렘투주맙 또는 클라드리빈)가 포함됩니다. 인플루엔자 백신에 대한 면역 반응을 억제하는 것으로 나타나지 않은 DMT에는 인터페론, 글라티라머 아세테이트, 디메틸 푸마레이트, 디록시멜 및 테리플루노미드가 포함됩니다.

현재 미국에서 3개의 COVID-19 백신이 미국 식품의약국(FDA)의 사용 승인을 받았거나 긴급 사용 승인을 받았습니다. Pfizer, Inc. 및 BioNTech, Inc.에서 제조한 BNT162b2 및 Moderna, Inc.에서 제조한 mRNA-1273은 RNA 기반 백신입니다. 이들은 M-스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)에 대한 변형된 COVID-19 mRNA 서열로 구성됩니다. mRNA는 지질 나노입자 전달 시스템을 통해 숙주 세포로 들어가 숙주 세포 효소에 의해 전사되어 안정화된 융합 전 SARS-CoV-2 스파이크 단백질(S-2P)을 생성합니다. 숙주 면역 체계. Johnson & Johnson/Janssen에서 제조한 Ad26.COV2.S는 유사한 전략을 사용하는 dsDNA 백신입니다. 차이점은 비복제 아데노바이러스 벡터를 통해 숙주 세포 핵으로 들어가고 여기에서 스파이크 단백질을 만들기 위해 전사된다는 것입니다. .

일부 문헌 검토 및 연구에서 광범위한 DMT를 포함하는 PWMS는 COVID-19 감염으로 인한 이환율 및 사망률 증가 위험이 더 큰 것으로 보이지 않습니다. COVID-19 다발성 경화증 환자에 대해 발표된 873건의 사례를 검토한 결과 전체 사망률이 4%이고 추가 3%가 어떤 형태의 환기가 필요하다는 것을 발견했습니다. 또한, 면역 억제 치료는 중증 질환의 위험 인자로 나타나지 않았습니다. 스페인 연구에서 COVID-19에 감염된 28명의 PWMS에 대한 불리한 예후는 고령 및 더 큰 장애와 관련이 있었습니다. 이러한 관찰과 다른 관찰은 상대적인 면역 억제가 심각한 COVID-19 감염에 수반되는 염증성 폭풍으로부터 PWMS를 실제로 보호할 수 있다고 일부 사람들이 추측하도록 촉발했습니다. 한편, COVID-19 감염이 있는 PWMS에 대한 84건의 보고와 DMT 치료에 대한 메타 분석에서는 DMT 유형과 COVID-19 과정 사이의 관계를 찾지 못했지만 가장 높은 사망률, 예를 들어, 감염된 사람의 전체 사망률 1.8% 중 4%는 B 림프구와 항체 생산을 억제하는 단클론 항체인 리툭시맙으로 치료받은 사람에게서 발생했습니다. 리툭시맵을 사용하는 MS 환자에서 중증 COVID-19 감염의 높은 발생률은 또 다른 후향적 연구에서 확인되었습니다. 유사한 단클론 항체인 오크렐리주맙은 실험실에서 COVID-19 감염이 확인된 59명의 PWMS 중에서 다른 DMT와 비교하여 억제된 COVID-19 특정 항체와 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 그러나 COVID-19 특이 T 림프구 분석은 오크렐리주맙과 다른 DMT 간에 차이가 없었습니다.

MS, DMT 및 COVID-19 감염에 대한 후천 면역과 관련된 데이터가 부족하지만 MS에서 일부 DMT를 사용하면 다양한 바이러스 및 비바이러스 백신에 대한 면역 반응을 약화시킬 수 있다는 증거가 있습니다. 다발성 경화증 환자에게 흔히 사용되는 많은 DMT는 세균성 및 비세균성 상기도 및 하기도 감염, 헤르페스 바이러스 감염, 크립토코쿠스 수막염, 진행성 다초점 백질뇌병증 및 잠복 결핵 및 B형 간염의 재활성화를 포함한 여러 감염성 합병증의 위험을 증가시킵니다. . 따라서 임상의는 기회 감염의 위험을 완화하기 위해 특정 환자의 DMT 선택뿐만 아니라 백신 접종의 시작과 시기를 염두에 두어야 합니다.

이는 대유행 기간 동안 COVID-19 백신 접종의 보호 효과를 평가하는 것과 관련하여 중요합니다. 특히 COVID-19에 대한 공중 보건 조치(예: 사회적 거리두기, 마스크 착용, 직장 및 학교 제한)가 백신 접종자에 대해 완화되었기 때문입니다. 일부 예비 연구에서 분명한 것은 특정 DMT의 PWMS가 COVID-19 백신에 대한 반응을 약화시켰다는 것입니다. 또한 COVID-19 백신 접종에 대한 DMT의 영향을 평가하는 약 12개의 진행 중인 연구가 있습니다. 그러한 연구 중 하나는 무치료 또는 고효능 DMT(예: 핀골리모드, 클라드리빈 또는 오크렐리주맙) 환자에서 BNT162b2로 백신 접종 후 COVID-19 스파이크 단백질에 대한 항체 수준을 조사했습니다. 오크렐리주맙 투여 환자의 체액성 면역은 22.7%에서 달성되었습니다. 핑골리모드 3.8%, 클라드리빈 100% 33.

현재 PWMS에서 COVID-19 백신 접종에 대한 잠재적인 면역 약화는 환자와 의사에게 해결되지 않은 딜레마입니다. 물론 이것은 암이나 류마티스 질환에 대한 면역 억제 치료를 받는 환자를 포함하여 다른 환자에게도 적용됩니다. COVID-19 스파이크 단백질 항체를 측정하기 위해 상업적으로 이용 가능한 분석법이 있지만 백신 접종 후 이러한 항체에 대해 음성 반응을 보이는 환자에게 의사에게 알려야 할 것은 무엇입니까? 일부 MS 동료는 해당 정보를 사용하는 방법에 대한 지침이 부족하기 때문에 테스트를 주문해서는 안 된다는 입장을 취합니다.

이 딜레마를 완화하는 한 가지 가능한 방법은 추가 백신 접종을 하는 것입니다. 다른 의료 전문 분야의 많은 임상 연구자들이 이 접근법을 테스트하고 있습니다. 실제로, 현재 백신이 COVID-19에 대한 장기 면역을 유도하는 정도는 알려지지 않았기 때문에 이는 일반 대중에게도 관련된 문제입니다. 33명의 성인을 대상으로 한 소규모 연구에서 높은 수준의 항체가 mRNA-1273 백신 접종 후 6개월 동안 지속되는 것으로 나타났습니다.

추가접종 백신은 초기 백신과 비교하여 동종(동일 백신) 또는 이종(다른 백신)일 수 있습니다. 한 마우스 연구의 증거에 따르면 면역 반응은 특히 장기 면역에 더 중요한 것으로 여겨지는 T 세포의 유도에서 상동 조합보다 mRNA와 DNA COVID-19 백신의 이종 조합에서 더 강력합니다. 이종 조합의 사용에 대한 또 다른 이론적 근거는 어떤 전략이 더 강력한 면역성을 생성하는지 결정하기 위해 전체 시리즈의 mRNA 백신이 아닌 각 조합의 한 용량을 투여하는 것입니다.

이 연구는 초기에 항체 반응성의 증거를 나타내지 않는 PWMS에서 부스터 백신의 이종 용량을 제공하는 것이 항체 생성 및 T 림프구 활성화의 기회를 증가시키는지 여부를 다루려고 시도할 것입니다.

연구 계획:

연구팀은 코로나19 백신 접종을 완료한 PWMS를 모집하고 상업적 분석을 통해 코로나19 스파이크 단백질 항체에 대해 음성 테스트를 할 예정이다. 피험자는 T 및 B 림프구 하위 집합, 정량적 면역 글로불린 및 COVID-19 스파이크 단백질 항체에 대해 기준선 혈액을 채취합니다. 가임 여성은 소변 ​​임신 검사를 받게 됩니다. 기준선, 인구 통계학적 및 질병 특정 변수가 수집됩니다.

피험자는 두 치료 그룹 중 하나로 층화 기준으로 무작위 배정됩니다. 그룹 1은 동종 백신의 부스터 용량을 받고 그룹 2는 이종 백신을 받습니다. 받은 초기 백신 시리즈에 따라 원래 BNT162b2 또는 mRNA-1273을 받았거나 그 반대의 경우 Ad26.COV2.S를 의미합니다.

피험자는 COVID-19 스파이크 단백질 항체에 대한 재검사를 위해 4주에서 6주 후에 클리닉으로 돌아갑니다. 추가 백신에 대한 반응 및 잠재적 부작용이 기록됩니다.

방문 1:

• 임상 스크리닝; 임상 경과 검토; 약물; 체질량 지수; 활력징후; 신체 검사, 신경학적 검사; 및 소변 임신 검사(해당되는 경우);
• B 및 T 림프구 하위 집합, 정량적 면역 글로불린 및 COVID-19 스파이크 항체에 대한 정맥 절개;
• 백신 투여 후 15~30분 동안 부작용을 모니터링합니다.

방문 2:

• 신체 및 신경학적 검사
• 약물 변경, 질병 활동 평가(재발 포함), 백신 접종과의 관계 평가를 포함한 부작용
• COVID-19 스파이크 단백질 항체에 대한 정맥 절개

데이터 분석:

• 스파이크 단백질 항체 역가, 정량적 면역 글로불린, B & T 세포 하위 집합 및 COVID 특정 T 림프구는 그룹 1과 2 사이 및 그룹 1과 2 내에서 분석됩니다.
• DMT 치료, 이전 COVID-19 및/또는 예방 접종 이력은 공변량으로 취급됩니다.