COVID-19 boostervaccination hos personer med multipel sklerose

Målet med denne undersøgelse er at teste, om tilføjelse af boosterdoser af COVID-19-vaccine til PWMS kan forbedre immunresponset på COVID-19.

Specifikke mål:

• At sammenligne præ- og post-anti-COVID-19-immunitet efter en booster-vaccination i PWMS, som oprindeligt testede negativt for neutraliserende antistoffer mod COVID-19 efter indledende vaccination;
• For at bestemme, hvordan sygdomsmodificerende behandlinger, baseline antistofpaneler og lymfocytundergrupper associeres med effektiviteten af ​​boostervacciner;
• At sammenligne immunresponser mellem homolog vs. heterolog boostervaccination.

Forskningsimplikationer:

Det er håbet, at resultaterne af denne undersøgelse vil hjælpe med at vejlede kliniske anbefalinger om brugen af ​​boostervaccination, og om man skal godkende heterologe versus homologe boostere. Det er også håbet, at denne undersøgelse vil tilføje den voksende mængde data om COVID-19-immunitet efter vaccination i PWMS på forskellige sygdomsmodificerende behandlinger (DMT'er).

Hypoteser:

• Boosterdoser af COVID-19-vacciner vil forbedre antistof-baseret immunitet over for COVID-19in PWMS, som oprindeligt testes negativt for neutraliserende antistoffer mod COVID-19 efter indledende vaccination;
• Dette boost i immunitet vil forekomme uafhængigt af sygdomsmodificerende terapi (DMT);
• Heterologe prime-boost-kombinationer vil vise større immunresponser end homologe prime-boost-kombinationer.

Baggrund:

Multipel sklerose (MS) er en autoimmun tilstand forbundet med fokale inflammatoriske infiltrater i hjernen bestående af T- og B-lymfocytter, makrofager og aktiverede mikrogliaceller, hvor det primære mål er myelinskeden i centralnervesystemets (CNS) axoner. Tilgangen til behandling af MS involverer sygdomsmodificerende terapier (DMT), som har den effekt at reducere adgangen af ​​potentielt myelin-autoreaktive immunceller til CNS-rummet. Disse behandlinger har vist sig at reducere eksacerbationer af sygdom og til en vis grad forsinke progression af neurologisk funktionsnedsættelse, både ved klinisk vurdering og, af den bedste surrogatmarkør til dato, magnetisk resonansbilleddannelse af hjernen.

DMT'er bruges til at behandle MS target adaptive immunresponser på forskellige måder. Disse omfatter medicin, der skifter cytokin- og lymfocytundergrupper mod mindre inflammatorisk aktivitet, forstyrrer handel med lymfocytter i kredsløbet eller centralnervesystemet eller på anden måde hæmmer lymfocytter gennem uspecifik eller undergruppeudtømning.

Godkendte og off-label behandlinger for MS omfatter:

1. anti-CD20 (CD20 er en B-lymfocytreceptor) monoklonale antistoffer (ocrelizumab, rituximab og ofatunumab);
2. lymfocyt-sekvestrerende lægemidler (fingolimod, onzanimod, siponomod);
3. adhæsionsmolekyle-antistoffer, der forhindrer CNS-lymfocythandel (natalizumab);
4. nuklear erythroid 2-relaterede faktor to (Nrf2) modulatorer (dimethylfumarat, diroxmelfumarat);
5. ikke-selektive lymfocytdepletere (cyclophosphamid, cladribin, alemtuzumab);
6. replikationsblokerende lymfostatiske lægemidler (teriflunomid) og immunmodulatorer (interferon, glatirameracetat).

Alle disse mekanismer kunne teoretisk set påvirke immunresponser på vaccination. Levende eller levende svækkede vacciner er kontraindiceret med flere DMT'er på grund af risikoen for immunsuppression. For COVID-19-immunitet er både B- og T-lymfocytaktivering vigtig. DMT'er, der er mere immunsuppressive, har vist svækkede responser på influenzavacciner og vil formodentlig vise det samme for COVID-19-vacciner. Disse omfatter de lymfocyt-sekvestrerende lægemidler (f.eks. fingolimod, onzanimod og siponimod), de antiCd20+-nedbrydende lægemidler (f.eks. ocrelizumab, ofatunumab og rituximab) og de generelle immunsuppressiva (f.eks. alemtuzumab eller cladribin). DMT'er, der ikke har vist sig at hæmme immunresponser på influenzavacciner, omfatter interferoner, glatirameracetat, dimethylfumarater, diroximel og teriflunomid.

I øjeblikket er tre COVID-19-vacciner i USA enten blevet godkendt til brug eller tildelt tilladelse til brug i nødstilfælde af U.S. Food and Drug Administration (FDA). BNT162b2, fremstillet af Pfizer, Inc. og BioNTech, Inc. og mRNA-1273, fremstillet af Moderna, Inc., er RNA-baserede vacciner. De består af modificerede COVID-19 mRNA-sekvenser for det receptorbindende domæne (RBD) af M-spike-proteinet. mRNA'erne kommer ind i værtscellerne via et lipid nanopartikel leveringssystem, hvor de transskriberes af værtscellenzymer for at producere et stabiliseret præfusion SARS-CoV-2 spike protein (S-2P), som lokaliseres til celleoverfladen og præsenteres som antigen for værtens immunsystem. Ad26.COV2.S, fremstillet af Johnson & Johnson/Janssen, er en dsDNA-vaccine, der anvender en lignende strategi, idet forskellen er, at den kommer ind i værtscellekernen via en ikke-replikerende adenovirusvektor, hvor den transskriberes til fremstilling af spikeprotein .

I nogle litteraturgennemgange og undersøgelser synes PWMS, inklusive dem på et bredt spektrum af DMT'er, ikke i sig selv at have større risiko for øget sygelighed og dødelighed fra COVID-19-infektion. En gennemgang af 873 offentliggjorte tilfælde af COVID-19 multipel sklerosepatienter viste, at den samlede dødelighed var 4 %, og at yderligere 3 % krævede en form for ventilation. Ydermere så immunundertrykkende behandlinger ikke ud til at være en risikofaktor for alvorlig sygdom. En ugunstig prognose for 28 PWMS, der fik COVID-19 i en spansk undersøgelse, var relateret til ældre alder og større handicap. Disse og andre observationer har fået nogle til at spekulere i, at relativ immunsuppression faktisk kan beskytte PWMS mod inflammatorisk storm, der ledsager alvorlig COVID-19-infektion. På den anden side fandt en metaanalyse af 84 rapporter om PWMS med COVID-19-infektion og deres DMT-behandlinger, selv om der ikke fandt en sammenhæng mellem typen af ​​DMT og COVID-19-forløb, at den højeste dødelighed, f.eks. 4 % ud af en samlet dødelighed på 1,8 % af de smittede var hos personer behandlet med rituximab, et monoklonalt antistof, der undertrykker B-lymfocytter og antistofproduktion. Denne højere forekomst af alvorlig COVID-19-infektion hos MS-patienter på rituximab blev bekræftet af en anden retrospektiv undersøgelse. Et lignende monoklonalt antistof, ocrelizumab, blev fundet at være forbundet med undertrykte COVID-19-specifikke antistoffer sammenlignet med andre DMT'er blandt 59 PWMS, som havde laboratoriebekræftet COVID-19-infektion. Imidlertid var COVID-19-specifikke T-lymfocytassays ikke forskellige mellem ocrelizumab og andre DMT'er.

Selvom der er mangel på data vedrørende MS, DMT'er og erhvervet immunitet over for COVID-19-infektion, er der tegn på, at brugen af ​​nogle DMT'er i MS kan svække immunresponset på forskellige virale og ikke-virale vacciner. En række DMT'er i almindelig brug hos MS-patienter øger deres risiko for en række infektiøse komplikationer, herunder bakterielle og ikke-bakterielle øvre og nedre luftvejsinfektioner, herpesvirusinfektioner, kryptokokmeningitis, progressiv multifokal leukoencefalopati og reaktivering af latent tuberkulose og hepatitis B-infektioner . Derfor skal klinikere være opmærksomme på påbegyndelsen og timingen af ​​vaccinationer, samt udvælgelsen af ​​DMT'er i særlige patienter, for at mindske risikoen for opportunistiske infektioner.

Dette er afgørende med hensyn til at vurdere den beskyttende effekt af COVID-19-vaccination under pandemien, især da folkesundhedsforanstaltninger mod COVID-19, f.eks. social distancering, maskebrug, arbejds- og skolerestriktioner, er blevet lempet for vaccinerede personer. Hvad der er klart fra nogle foreløbige undersøgelser er, at PWMS på bestemte DMT'er har svækket respons på COVID-19-vacciner. Desuden er der omkring et dusin igangværende undersøgelser, der vurderer virkningen af ​​DMT'er på COVID-19-vaccination. En sådan undersøgelse så på antistofniveauer mod COVID-19-spidsproteinet efter vaccination med BNT162b2 hos patienter uden behandling eller højeffektive DMT'er, f.eks. fingolimod, cladribin eller ocrelizumab. Humoral immunitet hos patienter på ocrelizumab blev opnået hos 22,7 %; fingolimod 3,8 % og cladribin 100 % 33.

Den potentielle svækkelse af immunitet mod COVID-19-vaccination i PWMS på nuværende tidspunkt er et uløst dilemma for patienter og læger. Dette gælder naturligvis også for andre patienter, herunder dem, der er i immunsuppressive behandlinger for kræft eller reumatologiske sygdomme. Der er kommercielt tilgængelige assays til at måle COVID-19 spike protein antistoffer, men hvad skal læger fortælle patienter, der tester negative for disse antistoffer efter vaccination. Nogle MS-kolleger er af den holdning, at testene ikke bør bestilles på grund af manglende vejledning om, hvordan man bruger disse oplysninger.

En mulig måde at afbøde dette dilemma på er at administrere boostervaccinationer. En række kliniske efterforskere i andre medicinske specialer tester denne tilgang. Faktisk, da det omfang, i hvilket de nuværende vacciner inducerer langsigtet immunitet mod COVID-19, er ukendt, er dette også et relevant spørgsmål for den generelle befolkning. En lille undersøgelse af 33 voksne viste, at høje niveauer af antistoffer varede i seks måneder efter vaccination med mRNA-1273.

En boostervaccine kan være homolog (samme vaccine) eller heterolog (anden vaccine) i forhold til den oprindelige vaccine. Beviser fra et musestudie indikerer, at immunresponset er mere robust fra heterologe kombinationer af mRNA og DNA COVID-19-vacciner end homologe kombinationer, især i induktionen af ​​T-celler, som menes at være vigtigere for langsigtet immunitet. En anden begrundelse for anvendelsen af ​​heterologe kombinationer er at administrere én dosis hver af kombinationen, snarere end en hel serie af mRNA-vaccinen, for at bestemme, hvilken strategi der producerer mere robust immunitet.

Denne undersøgelse vil forsøge at undersøge, om en heterolog dosis af en boostervaccine vil øge chancen for både antistofproduktion og T-lymfocytaktivering i PWMS, som ikke i starten viser tegn på antistofreaktivitet.

Forskningsplan:

Forskerholdet vil rekruttere PWMS, der har afsluttet vaccination mod COVID-19 og testet negativt for COVID-19 spike protein antistoffer ved hjælp af en kommerciel analyse. Forsøgspersoner vil få udtaget baseline-blod for T- og B-lymfocytundergrupper, kvantitative immunglobuliner og COVID-19-spidsproteinantistoffer. Kvinder i den fødedygtige alder vil have en uringraviditetstest. Baseline, demografiske og sygdomsspecifikke variabler vil blive indsamlet.

Forsøgspersoner vil blive randomiseret på stratificeret basis til en af ​​to behandlingsgrupper: Gruppe 1 vil modtage en boosterdosis af en homolog vaccine og gruppe 2 en heterolog vaccine. Afhængigt af den første vaccineserie, der blev modtaget, betyder det Ad26.COV2.S, hvis de oprindeligt modtog BNT162b2 eller mRNA-1273 eller omvendt.

Forsøgspersoner vil vende tilbage til klinikken 4 til 6 uger senere for at blive testet igen for COVID-19 spike protein antistoffer. Reaktioner på boostervaccinen og eventuelle potentielle bivirkninger vil blive registreret.

Besøg 1:

• Klinisk screening; gennemgang af klinisk forløb; medicin; BMI; vitale tegn; fysisk undersøgelse, neurologisk undersøgelse; og uringraviditetstest (hvis relevant);
• Phlebotomi for B- og T-lymfocytundergrupper, kvantitative immunglobuliner og COVID-19 spike-antistoffer;
• Administration af vaccine efterfulgt af overvågning for eventuelle bivirkninger i 15 til 30 minutter.

Besøg 2:

• Fysisk og neurologisk undersøgelse
• Ændring af medicin, vurdering af sygdomsaktivitet (herunder tilbagefald), uønskede hændelser, herunder en vurdering af forhold til vaccination
• Phlebotomi for COVID-19 spike protein antistoffer

Dataanalyse:

• Spike protein-antistoftitere, kvantitative immunglobuliner, B&T-celleundersæt og COVID-specifikke T-lymfocytter vil blive analyseret mellem gruppe 1 og 2 og inden for gruppe 1 og 2.
• DMT-behandling, tidligere COVID-19 og/eller vaccinationshistorie vil blive behandlet som kovariater.