Vacinação de reforço COVID-19 em pessoas com esclerose múltipla

O objetivo deste estudo é testar se a adição de doses de reforço da vacina COVID-19 ao PWMS pode melhorar a resposta imune ao COVID-19.

Objetivos Específicos:

• Comparar a imunidade pré e pós-COVID-19 após uma vacinação de reforço em PWMS que inicialmente testou negativo para anticorpos neutralizantes para COVID-19 após a vacinação inicial;
• Determinar como os tratamentos modificadores da doença, os painéis de anticorpos basais e os subconjuntos de linfócitos se associam à eficácia das vacinas de reforço;
• Comparar as respostas imunes entre a vacinação de reforço homóloga vs. heteróloga.

Implicações da pesquisa:

Espera-se que os resultados deste estudo ajudem a orientar as recomendações clínicas sobre o uso da vacinação de reforço e a aprovação de reforços heterólogos ou homólogos. Espera-se também que este estudo acrescente ao crescente corpo de dados sobre a imunidade ao COVID-19 após a vacinação em PWMS em vários tratamentos modificadores da doença (DMTs).

Hipóteses:

• As doses de reforço das vacinas COVID-19 melhorarão a imunidade baseada em anticorpos para COVID-19 em PWMS que inicialmente testou negativo para anticorpos neutralizantes para COVID-19 após a vacinação inicial;
• Este aumento na imunidade ocorrerá independentemente da terapia modificadora da doença (DMT);
• As combinações de iniciação-reforço heterólogas apresentarão respostas imunes maiores do que as combinações de iniciação-reforço homólogas.

Fundo:

A Esclerose Múltipla (EM) é uma condição autoimune associada a infiltrados inflamatórios focais no cérebro consistindo de linfócitos T e B, macrófagos e células microgliais ativadas, sendo o alvo principal a bainha de mielina dos axônios do sistema nervoso central (SNC). A abordagem para tratar a EM envolve terapias modificadoras da doença (DMT) que têm o efeito de reduzir o acesso de células imunes potencialmente autorreativas à mielina ao compartimento do SNC. Esses tratamentos demonstraram reduzir as exacerbações da doença e, até certo ponto, retardar a progressão da incapacidade neurológica, tanto pela avaliação clínica quanto, pelo melhor marcador substituto até o momento, a ressonância magnética do cérebro.

Os DMTs usados ​​para tratar a EM têm como alvo as respostas imunes adaptativas de várias maneiras. Estes incluem medicamentos que mudam os subconjuntos de citocinas e linfócitos para menos atividade inflamatória, interferem no tráfego de linfócitos na circulação ou no sistema nervoso central ou inibem os linfócitos por meio de depleção inespecífica ou subconjunto.

Os tratamentos aprovados e off-label para EM incluem:

1. anticorpos monoclonais anti-CD20 (CD20 é um receptor de linfócitos B) (ocrelizumab, rituximab e ofatunumab);
2. drogas sequestradoras de linfócitos (fingolimod, onzanimod, siponomod);
3. anticorpos de moléculas de adesão que impedem o tráfico de linfócitos do SNC (natalizumabe);
4. moduladores do fator dois (Nrf2) relacionado ao eritróide nuclear 2 (fumarato de dimetila, fumarato de diroxmel);
5. depletores de linfócitos não seletivos (ciclofosfamida, cladribina, alemtuzumab);
6. Drogas linfostáticas bloqueadoras da replicação (teriflunomida) e moduladores imunes (interferon, acetato de glatiramer).

Todos esses mecanismos poderiam, teoricamente, influenciar as respostas imunes à vacinação. Vacinas vivas ou vivas atenuadas são contraindicadas com vários DMTs devido ao risco de supressão imunológica. Para a imunidade ao COVID-19, a ativação dos linfócitos B e T é importante. Os DMTs que são mais imunossupressores mostraram respostas atenuadas às vacinas contra influenza e, presumivelmente, mostrariam o mesmo para as vacinas COVID-19. Estes incluem os medicamentos sequestradores de linfócitos (por exemplo, fingolimod, onzanimod e siponimod), os medicamentos antiCd20+ depletores (por exemplo, ocrelizumab, ofatunumab e rituximab) e os imunossupressores gerais (por exemplo, alemtuzumab ou cladribina). Os DMTs que não demonstraram inibir as respostas imunes às vacinas contra influenza incluem os interferons, acetato de glatiramer, fumaratos de dimetila, diroximel e teriflunomida.

Atualmente, três vacinas COVID-19 nos EUA foram aprovadas para uso ou receberam autorização de uso de emergência pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. BNT162b2, fabricado pela Pfizer, Inc. e BioNTech, Inc. e mRNA-1273, fabricado pela Moderna, Inc., são vacinas baseadas em RNA. Eles consistem em sequências de mRNA de COVID-19 modificadas para o domínio de ligação ao receptor (RBD) da proteína M-spike. Os mRNAs entram nas células hospedeiras por meio de um sistema de entrega de nanopartículas lipídicas, onde são transcritos por enzimas da célula hospedeira para produzir uma proteína de pico SARS-CoV-2 de pré-fusão estabilizada (S-2P), que se localiza na superfície da célula e é apresentada como antígeno para o sistema imunológico do hospedeiro. Ad26.COV2.S, fabricado pela Johnson & Johnson/Janssen, é uma vacina dsDNA que emprega uma estratégia semelhante, com a diferença de que entra no núcleo da célula hospedeira por meio de um vetor de adenovírus não replicante, onde é transcrito para produzir a proteína spike .

Em algumas revisões de literatura e estudos, PWMS, incluindo aqueles em um amplo espectro de DMTs, não parecem estar em maior risco per se de aumento da morbidade e mortalidade da infecção por COVID-19. Uma revisão de 873 casos publicados de pacientes com esclerose múltipla com COVID-19 descobriu que a taxa de mortalidade geral era de 4% e que outros 3% exigiam alguma forma de ventilação. Além disso, os tratamentos imunossupressores não parecem ser um fator de risco para doença grave. Um prognóstico desfavorável para 28 PWMS que contraíram COVID-19 em um estudo espanhol foi relacionado à idade avançada e maior incapacidade. Essas e outras observações levaram alguns a especular que a supressão imunológica relativa pode realmente proteger o PWMS contra a tempestade inflamatória que acompanha a infecção grave por COVID-19. Por outro lado, uma meta-análise de 84 relatórios de PWMS com infecção por COVID-19 e seus tratamentos DMT, embora não tenha encontrado uma relação entre o tipo de DMT e o curso de COVID-19, descobriu que a maior taxa de mortalidade, por exemplo, 4% de uma taxa de mortalidade geral de 1,8% dos infectados ocorreu em pessoas tratadas com rituximabe, um anticorpo monoclonal que suprime os linfócitos B e a produção de anticorpos. Essa maior incidência de infecção grave por COVID-19 em pacientes com EM em uso de rituximabe foi confirmada por outro estudo retrospectivo. Um anticorpo monoclonal semelhante, ocrelizumabe, foi associado a anticorpos específicos de COVID-19 suprimidos em comparação com outros DMTs entre 59 PWMS que tiveram infecção por COVID-19 confirmada em laboratório. No entanto, os ensaios de linfócitos T específicos para COVID-19 não foram diferentes entre ocrelizumabe e outros DMTs.

Embora haja escassez de dados relacionados à EM, DMTs e imunidade adquirida à infecção por COVID-19, há evidências de que o uso de alguns DMTs na EM pode atenuar a resposta imune a várias vacinas virais e não virais. Vários DMTs de uso comum em pacientes com EM aumentam o risco de várias complicações infecciosas, incluindo infecções bacterianas e não bacterianas do trato respiratório superior e inferior, infecções por herpes vírus, meningite criptocócica, leucoencefalopatia multifocal progressiva e reativação de tuberculose latente e infecções por hepatite B . Portanto, os médicos devem estar atentos ao início e ao momento das vacinações, bem como à seleção de DMTs em pacientes específicos, para mitigar o risco de infecções oportunistas.

Isso é fundamental para avaliar o efeito protetor da vacinação contra a COVID-19 durante a pandemia, especialmente porque as medidas de saúde pública contra a COVID-19, por exemplo, distanciamento social, uso de máscara, restrições de trabalho e escola, foram relaxadas para as pessoas vacinadas. O que está claro em alguns estudos preliminares é que o PWMS em DMTs específicos atenuou as respostas às vacinas COVID-19. Além disso, há aproximadamente uma dúzia de estudos em andamento avaliando o impacto dos DMTs na vacinação contra a COVID-19. Um desses estudos analisou os níveis de anticorpos para a proteína spike COVID-19 após a vacinação com BNT162b2 em pacientes sem tratamento ou DMTs de alta eficácia, por exemplo, fingolimod, cladribina ou ocrelizumabe. A imunidade humoral em pacientes em uso de ocrelizumabe foi alcançada em 22,7%; fingolimod 3,8% e cladribina 100% 33.

A potencial atenuação da imunidade à vacinação com COVID-19 em PWMS atualmente é um dilema não resolvido para pacientes e médicos. Claro, isso também se aplica a outros pacientes, incluindo aqueles em tratamentos imunossupressores para câncer ou doenças reumatológicas. Existem ensaios disponíveis comercialmente para medir os anticorpos da proteína spike COVID-19, mas o que os médicos devem dizer aos pacientes com teste negativo para esses anticorpos após a vacinação. Alguns colegas do MS entendem que os exames não devem ser solicitados por falta de orientação sobre como usar essas informações.

Uma maneira possível de mitigar esse dilema é administrar vacinas de reforço. Vários investigadores clínicos em outras especialidades médicas estão testando essa abordagem. De fato, como não se sabe até que ponto as vacinas atuais induzem imunidade de longo prazo ao COVID-19, essa é uma questão relevante também para a população em geral. Um pequeno estudo de 33 adultos mostrou que altos níveis de anticorpos persistiram por seis meses após a vacinação com mRNA-1273.

Uma vacina de reforço pode ser homóloga (mesma vacina) ou heteróloga (vacina diferente) em relação à vacina inicial. Evidências de um estudo com camundongos indicam que a resposta imune é mais robusta de combinações heterólogas de vacinas de mRNA e DNA COVID-19 do que combinações homólogas, particularmente na indução de células T, que se acredita ser mais importante para a imunidade de longo prazo. Outra justificativa para o uso de combinações heterólogas é administrar uma dose de cada combinação, em vez de uma série completa da vacina de mRNA, para determinar qual estratégia produz imunidade mais robusta.

Este estudo tentará avaliar se a administração de uma dose heteróloga de uma vacina de reforço aumentará a chance de produção de anticorpos e ativação de linfócitos T em PWMS que inicialmente não mostram evidências de reatividade de anticorpos.

Plano de pesquisa:

A equipe de pesquisa recrutará PWMS que concluíram a vacinação contra COVID-19 e testaram negativo para anticorpos de proteína spike COVID-19 usando um ensaio comercial. Os indivíduos terão sangue de linha de base coletado para subconjuntos de linfócitos T e B, imunoglobulinas quantitativas e anticorpos de proteína de pico COVID-19. As mulheres com potencial para engravidar farão um teste de gravidez na urina. Variáveis ​​basais, demográficas e específicas da doença serão coletadas.

Os indivíduos serão randomizados de forma estratificada para um dos dois grupos de tratamento: o Grupo 1 receberá uma dose de reforço de uma vacina homóloga e o Grupo 2 uma vacina heteróloga. Dependendo da série inicial de vacinas recebidas, isso significa Ad26.COV2.S se eles receberam originalmente BNT162b2 ou mRNA-1273 ou vice-versa.

Os indivíduos retornarão à clínica 4 a 6 semanas depois para serem testados novamente quanto aos anticorpos da proteína spike COVID-19. As reações à vacina de reforço e quaisquer eventos adversos potenciais serão registrados.

Visita 1:

• Triagem clínica; revisão do curso clínico; medicamentos; índice de massa corporal; sinais vitais; exame físico, exame neurológico; e teste de gravidez de urina (se aplicável);
• Flebotomia para subconjuntos de linfócitos B e T, imunoglobulinas quantitativas e anticorpos de pico COVID-19;
• Administração da vacina, seguida de monitoramento de quaisquer efeitos adversos por 15 a 30 minutos.

Visita 2:

• Exame físico e neurológico
• Mudança de medicamentos, avaliação da atividade da doença (incluindo recaídas), eventos adversos, incluindo uma avaliação da relação com a vacinação
• Flebotomia para anticorpos de proteína spike COVID-19

Análise de dados:

• Títulos de anticorpos de proteína de pico, imunoglobulinas quantitativas, subconjuntos de células B e T e linfócitos T específicos de COVID serão analisados ​​entre os Grupos 1 e 2 e nos Grupos 1 e 2.
• O tratamento com DMT, COVID-19 anterior e/ou histórico de vacinação serão tratados como covariáveis.