Atezolizumab+Bevacizumab+SBRT 治疗不可切除的 HCC

纳入标准：

• 参与者必须诊断为不适合手术切除、移植或射频消融 (RFA) 的肝细胞癌 (HCC)。 参与者可能有多达 5 个病灶，总最大肿瘤尺寸 < 20 厘米，没有一个病灶 > 15 厘米。 至少可以通过以下列出的 1 项标准来确认诊断：

  • 在研究注册前 180 天内经组织学或细胞学证实诊断为 HCC。
  • 在多相 CT 或 MRI 上至少有 1 个实性肝病灶或血管瘤栓（累及门静脉、下腔静脉和/或肝静脉）> 1 cm，伴有动脉强化和延迟消退。 放射影像学评估必须在研究注册前 28 天内进行。
  • 增强血管血栓形成表明动脉增强和多相 MRI 的延迟清除。 放射影像学评估必须在研究注册前 30 天内进行。
• 参与者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴）通过 ≥ 20 毫米（≥ 2 厘米）准确测量胸部 X 光检查或通过临床检查通过 CT 扫描、MRI 或卡尺检查≥10 毫米（≥1 厘米）。 参见第 12 节（效果测量）以评估可测量疾病。
• 允许小体积肝外疾病，定义为
• 参与者可能已经接受了经动脉化疗栓塞术 (TACE) 或药物洗脱珠 (DEB)。 在开始研究治疗之前需要 2 周（14 天）的清除期。
• 签署知情同意书时年龄≥18岁。
• ECOG 性能状态 0-1。
• 研究注册后 7 天内的 Child-Pugh A 肝功能。
• 研究注册后 7 天内，巴塞罗那诊所肝癌 (BCLC) 分期为中度 (B) 或晚期 (C)。
• 没有明显门静脉高压症的证据。

• 参与者必须具有足够的器官和骨髓功能，如以下实验室结果所定义，这些结果是在研究注册前 7 天内获得的：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1,500/mcL
  • 淋巴细胞绝对计数≥500/mcL
  • 血小板≥75,000/mcL 未输血
  • 血红蛋白≥9 g/dL，符合此标准允许输血
  • 总胆红素 ≤ 3 × 机构正常上限 (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × 机构 ULN
  • 碱性磷酸酶（ALP）
  • 肌酐≤ 1.5 × 机构 ULN 或
  • 估计肌酐清除率≥50 mL/min/1.73 m2（根据 Cockcroft-Gault 公式）
  • 血清白蛋白≥2.8 g/dL
  • 对于未接受抗凝治疗的参与者，INR 或 aPTT ≤2 × 机构 ULN
  • 蛋白尿试纸
• 任何急性的、临床上显着的治疗相关毒性在进入研究之前从之前的治疗消退到 ≤ 1 级，脱发除外。
• 没有已知的 HIV 感染。

• 记录乙型肝炎病毒 (HBV) 的病毒学状态，在研究注册前 28 天内通过筛查 HBV 血清学测试确认。

  • 对于有慢性 HBV 感染证据的参与者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到。
  • 对于活动性 HBV、HBV DNA 的参与者
• 丙型肝炎病毒 (HCV) 的记录病毒学状态，在研究注册前 28 天内通过筛查 HCV 血清学测试确认。
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须同意在治疗期间和末次服用 Atezolizumab 后至少 5 个月或末次服用贝伐珠单抗后 6 个月内使用适当的避孕方法避免怀孕。 如果一名妇女处于月经初潮，未达到绝经后状态（≥ 12 个月连续闭经，除绝经外没有其他明确原因），并且未接受手术绝育（双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术、双侧卵巢切除术、或子宫切除术）。
• WOCBP 必须在研究注册前 14 天内进行阴性血清或尿液妊娠试验（最低灵敏度 25 IU/L 或等效的 HCG 单位）。
• 妇女不得哺乳。
• 性活跃的 WOCBP 男性必须同意在治疗期间和最后一剂贝伐珠单抗后的 6 个月内使用任何失败率低于每年 1% 的避孕方法。 在同一时期，男性必须避免捐献精子。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 先前的全身治疗
• 不允许事先对肝脏区域进行辐射，因为放疗区域重叠会导致正常组织受到过量剂量。 不允许在研究治疗开始前 28 天内进行放射治疗，并且不允许在 60 天内进行腹部/盆腔放射治疗。 研究治疗开始前 7 天内对骨病变进行姑息性放疗的例外情况。
• 在任何时间进行过选择性内部放射治疗 (SIRT) 或肝动脉钇治疗。
• 肿瘤直接扩展到胃、十二指肠、小肠或大肠。
• 肝外转移或恶性结节（增强并具有 HCC 的典型特征）> 2 cm，最大直径总和（例如 存在一个 2.4 厘米的转移性淋巴结或两个 1.2 厘米的肺部病灶）。
• 已知的纤维板层 HCC、肉瘤样 HCC 或双表型 HCC。
• 软脑膜病史。
• 研究注册前 6 个月内有胃肠道出血。
• 涉及主要气道或血管的转移性疾病，或位于中央的纵隔肿瘤肿块（

• 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林巴利综合征，或多发性硬化症，但以下情况除外：

  • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。
  • 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究。

  • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：

    • 皮疹必须覆盖 < 10% 的体表面积
    • 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效外用皮质类固醇
    • 在过去 12 个月内未发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症急性加重
• 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如，闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎的病史，或胸部 CT 筛查筛查活动性肺炎的证据。 允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史。
• 活动性肺结核。
• 研究治疗开始前 3 个月内患有重大心血管疾病（例如纽约心脏协会 II 级或更严重的心脏病、心肌梗塞或脑血管意外）、不稳定心律失常或不稳定心绞痛。
• 严重的血管疾病（例如 研究治疗开始前 6 个月内需要手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成）。
• 不允许在开始研究治疗前 28 天内进行重大外科手术、开放式活检或重大外伤。 不允许在开始研究治疗前 60 天内进行腹部手术、腹部干预或明显的腹部外伤。 尚未从任何此类程序的副作用中恢复过来的参与者没有资格。 预计在研究期间需要进行大手术应重新考虑入组。
• 筛查前 5 年内有 HCC 以外的恶性肿瘤病史，转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（例如 90%)，例如充分治疗的宫颈原位癌、浅表性膀胱癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或 I 期子宫癌。
• 开始研究治疗前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院。
• 在研究治疗开始前 2 周内接受治疗性口服或静脉注射抗生素治疗。 接受预防性抗生素（例如预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加该研究。
• 先前的同种异体干细胞呼叫或实体器官移植。
• 需要治疗的临床显着出血或凝血风险。
• 研究治疗开始前 1 个月内有咯血史（每次发作≥2.5 毫升鲜红色血液）。
• 出血素质或明显凝血病的证据（在没有治疗性抗凝的情况下）。
• 当前或最近（研究治疗开始前 10 天内）使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂或溶栓剂用于治疗（相对于预防）目的。 如果药物的活性导致 INR，则允许为静脉通路的通畅进行预防性抗凝
• 在首次给予贝伐珠单抗前 3 天内进行核心活检或其他小手术，但不包括放置血管通路装置。
• 研究治疗开始前 6 个月内有腹部或气管食管瘘、胃肠道 (GI) 穿孔或腹腔内脓肿的病史。
• 肠梗阻史和/或胃肠道梗阻的临床体征或症状，包括与基础疾病相关的亚闭塞性疾病，或在开始研究治疗前 6 个月内需要常规肠外水化、肠外营养或管饲。 初次诊断时有亚/闭塞综合征/肠梗阻体征/症状的参与者如果已接受根治性（手术）治疗以缓解症状，则可以入组。
• 研究治疗开始前 6 个月内有腹内炎症过程史，包括但不限于消化性溃疡病、憩室炎或结肠炎。
• 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现禁忌使用研究药物，可能影响结果的解释，或可能使患者处于治疗并发症的高风险中。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、活动性消化性溃疡病或胃炎、活动性出血素质或精神疾病/社会情况会限制遵守研究要求或损害受试者提供书面知情同意书的能力。
• 在研究治疗开始前 4 周内或预期在 Atezolizumab 治疗期间需要此类疫苗或在最后一剂 Atezolizumab 后 5 个月内接受过减毒活疫苗治疗。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist。） 是减毒活疫苗，不允许使用。
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史。
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或 Atezolizumab 或 Bevacizumab 制剂的任何成分过敏。
• 未经治疗或未完全治疗的静脉曲张出血或出血风险高的患者。 患者必须接受食管胃十二指肠镜检查 (EGD)，并且所有大小的静脉曲张（从小到大）都必须在研究注册之前根据当地护理标准进行评估和治疗。 在研究治疗开始前 6 个月内接受过 EGD 的患者不需要重复该程序。
• 中度或重度腹水。
• 腹腔内游离气体的证据不能用穿刺术或最近的外科手术来解释。
• 严重、未愈合或开裂的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折。
• 肝性脑病史。
• HBV和HCV的活动性混合感染。 有 HCV 感染史但通过 PCR 检测 HCV RNA 为阴性的参与者将被视为未感染 HCV。
• 已知的 HIV 感染史。

• 有症状、未经治疗或积极进展的中枢神经系统 (CNS) 转移。 筛查时新发现的中枢神经系统转移的无症状患者在接受放疗或手术后符合研究条件，无需重复筛查脑部扫描。 如果满足以下所有标准，则 CNS 病变已治疗的无症状患者符合条件：

  • 根据 RECIST v1.1，可测量的疾病必须存在于 CNS 之外。
  • 参与者没有颅内出血或脊髓出血的病史。
  • 转移仅限于小脑或幕上区域（即 没有转移到中脑、脑桥、延髓或脊髓）。
  • 没有证据表明在完成 CNS 定向治疗和开始研究治疗之间存在中间进展。
  • 参与者在研究治疗开始前 7 天内未接受过立体定向放射治疗，在研究治疗开始前 14 天内未接受过全脑放射治疗，在研究治疗开始前 28 天内未接受过神经外科切除术。
• 当前或近期（研究治疗药物首次给药后 10 天内）使用阿司匹林（>325 mg/天）或使用双嘧胺、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑进行治疗。
• 除了每天服用阿司匹林 81 毫克外，每天使用非甾体类抗炎药 (NSAID) 进行慢性每日治疗。 允许偶尔使用非甾体抗炎药来缓解头痛或发烧等疾病的症状。

• 不受控制的肿瘤相关疼痛。 需要止痛药的参与者必须在研究开始时接受稳定的治疗。

  • 有症状的病变（例如 应在入组前治疗骨转移或转移引起的神经撞击，适合姑息性放疗。 患者应该从辐射的影响中恢复过来。 没有要求的最短恢复期。）
  • 无症状的转移性病灶可能会导致功能缺陷或伴随进一步生长的顽固性疼痛（例如 目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移）应在入组前酌情考虑进行局部区域治疗。
• 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流（每月一次或更频繁）。 有留置导管的参与者（例如 PleurX®) 是允许的。
• 不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 >1.5 mmol/L，钙 >12 mg/dL，或校正血清钙 > ULN）
• 在研究治疗开始前 28 天内接受研究性治疗。
• 在开始研究治疗之前的 4 周或药物的 5 个半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2 [IL-2]）进行治疗。

• 在研究治疗开始前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF-α 药物），或预期在研究治疗期间需要全身免疫抑制药物治疗研究治疗，以下情况除外：

  • 接受过急性低剂量全身免疫抑制药物或一次性脉冲剂量全身免疫抑制药物（例如 48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）符合研究条件。
  • 接受盐皮质激素治疗的患者（例如 氟氢可的松）、用于慢性阻塞性肺病（COPD）或哮喘的皮质类固醇，或用于直立性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇均符合该研究的条件。
• 动脉高血压控制不当（定义为收缩压 (BP) ≥150 mmHg 和/或舒张压 >100 mmHg），基于 ≥ 2 个疗程的平均 ≥ 3 个 BP 读数。 达到这些参数的抗高血压治疗是允许的。
• 既往有高血压危象或高血压脑病史。