절제 불가능한 HCC에서 아테졸리주맙+베바시주맙+SBRT

포함 기준:

• 참가자는 외과적 절제, 이식 또는 고주파 절제(RFA)에 적합하지 않은 것으로 간주되는 간세포 암종(HCC) 진단을 받아야 합니다. 참가자는 총 최대 종양 크기가 20cm 미만이고 15cm를 초과하는 병변이 하나도 없는 최대 5개의 병변을 가질 수 있습니다. 진단은 아래 나열된 최소 1가지 기준으로 확인할 수 있습니다.

  • 연구 등록 전 180일 이내에 HCC의 조직학적 또는 세포학적으로 입증된 진단.
  • 적어도 1개의 고형 간 병변 또는 혈관 종양 혈전(문맥, IVC 및/또는 간정맥 포함) > 1 cm 동맥 조영증 및 다상 CT 또는 MRI에서 지연 세척. 방사선 영상 평가는 연구 등록 전 28일 이내에 이루어져야 합니다.
  • 다상 MRI의 동맥 강화 및 지연된 유실을 보여주는 혈관 혈전증 강화. 방사선 영상 평가는 연구 등록 전 30일 이내에 이루어져야 합니다.
• 참가자는 적어도 하나의 차원(비결절 병변의 경우 기록될 가장 긴 직경 및 결절 병변의 경우 단축)에서 ≥20mm(≥2cm)로 정확하게 측정될 수 있는 적어도 하나의 병변으로 정의되는 측정 가능한 질병이 있어야 합니다. 흉부 x-레이 또는 CT 스캔, MRI 또는 ​​캘리퍼스로 ≥10mm(≥1cm) 임상 검사. 측정 가능한 질병의 평가에 대해서는 섹션 12(효과 측정)를 참조하십시오.
• 다음과 같이 정의되는 소량의 간외 질환이 허용됨
• 참가자는 경동맥 화학색전술(TACE) 또는 약물 용출 비드(DEB)를 받았을 수 있습니다. 연구 치료를 시작하기 전에 2주(14일) 휴약 기간이 필요합니다.
• 정보에 입각한 동의서 서명 당시 18세 이상.
• ECOG 수행 상태 0-1.
• Child-Pugh 연구 등록 7일 이내의 간 기능.
• 바르셀로나 클리닉 간암(BCLC) 단계는 연구 등록 후 7일 이내에 중급(B) 또는 고급(C)입니다.
• 유의한 문맥 고혈압의 증거 없음.

• 참가자는 연구 등록 전 7일 이내에 얻은 다음 실험실 결과에 정의된 대로 적절한 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 절대호중구수 ≥1,500/mcL
  • 절대 림프구 수 ≥500/mcL
  • 수혈 없이 혈소판 ≥75,000/mcL
  • 헤모글로빈 ≥9g/dL, 이 기준을 충족하는 수혈 허용
  • 총 빌리루빈 ≤ 3 × 제도적 정상 상한(ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × 기관 ULN
  • 알칼리성 포스파타제(ALP)
  • 크레아티닌 ≤ 1.5 × 기관 ULN 또는
  • 예상 크레아티닌 청소율 ≥50mL/min/1.73 m2(Cockcroft-Gault 공식에 따름)
  • 혈청 알부민 ≥2.8g/dL
  • INR 또는 aPTT ≤2 × 기관 ULN(치료적 항응고 요법을 받지 않는 참가자의 경우)
  • 단백뇨를 위한 소변 딥스틱
• 탈모증을 제외하고, 이전 요법에서 연구 시작 전 등급 ≤ 1까지의 모든 급성, 임상적으로 유의한 치료 관련 독성의 해결.
• 알려진 HIV 감염 없음.

• 연구 등록 전 28일 이내에 선별된 HBV 혈청 검사로 확인된 B형 간염 바이러스(HBV)의 문서화된 바이러스 상태.

  • 만성 HBV 감염의 증거가 있는 참가자의 경우 HBV 바이러스 부하가 필요한 경우 억제 요법에서 감지할 수 없어야 합니다.
  • 활성 HBV, HBV DNA가 있는 참가자의 경우
• 연구 등록 전 28일 이내에 HCV 혈청 검사를 선별하여 확인된 C형 간염 바이러스(HCV)의 문서화된 바이러스 상태.
• 가임 여성(WOCBP)은 치료 기간 동안 그리고 아테졸리주맙 마지막 투여 후 최소 5개월 또는 베바시주맙 마지막 투여 후 6개월 동안 임신을 피하기 위해 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성은 초경 후이고, 폐경 후 상태에 도달하지 않았으며(폐경 이외의 확인된 원인 없이 ≥ 12개월 연속 무월경) 외과적 불임 수술(양측 난관 결찰술, 양측 난소 절제술, 또는 자궁 절제술).
• WOCBP는 연구 등록 전 14일 이내에 음성 혈청 또는 소변 임신 검사(최소 민감도 25 IU/L 또는 이에 상응하는 HCG 단위)를 가져야 합니다.
• 여성은 모유 수유를 해서는 안 됩니다.
• WOCBP와 성적으로 활동적인 남성은 치료 기간 동안과 베바시주맙의 마지막 투여 후 6개월 동안 실패율이 연간 1% 미만인 모든 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 남성은 이 같은 기간 동안 정자 기증을 삼가야 합니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력

제외 기준:

• 선행 전신 요법
• RT 필드의 중첩으로 인해 정상 조직에 과도한 선량을 초래하는 간 영역에 대한 사전 방사선 조사는 허용되지 않습니다. 연구 치료 시작 전 28일 이내의 방사선 요법 및 60일 이내의 복부/골반 방사선 요법은 허용되지 않습니다. 연구 치료 시작 전 7일 이내에 뼈 병변에 대한 완화 방사선 요법의 경우 예외.
• 사전 선택적 내부 방사선 요법(SIRT) 또는 간 동맥 이트륨 요법, 언제든지.
• 종양이 위, 십이지장, 소장 또는 대장으로 직접 확장됩니다.
• 간외 전이 또는 악성 결절(HCC의 전형적인 특징으로 강화됨) > 2cm, 최대 직경의 합(예: 하나의 2.4cm 전이성 림프절 또는 두 개의 1.2cm 폐 병변의 존재).
• 알려진 fibrolamellar HCC, sarcomatoid HCC 또는 biphenotypic HCC.
• 연수구 질병의 병력.
• 연구 등록 전 6개월 이내에 GI 출혈.
• 주요 기도나 혈관, 또는 중앙에 위치한 종격동 종양 덩어리를 침범하는 전이성 질환(

• 중증 근무력증, 근염, 자가면역성 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 항체 증후군, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 증후군을 포함하되 이에 국한되지 않는 자가면역 질환 또는 면역 결핍의 활성 또는 병력 , 또는 다발성 경화증, 다음 예외:

  • 갑상선 대체 호르몬을 투여받는 자가면역 관련 갑상선 기능저하증 병력이 있는 환자가 연구 대상입니다.
  • 인슐린 요법을 받고 있는 통제된 제1형 진성 당뇨병 환자는 연구에 적합합니다.

  • 습진, 건선, 만성 단순 태선 또는 피부 증상만 있는 백반증 환자(예: 건선성 관절염 환자 제외)는 다음 조건을 모두 충족하는 경우 연구에 적합합니다.

    • 발진은 신체 표면적의 < 10%를 덮어야 합니다.
    • 질병은 기준선에서 잘 통제되며 효능이 낮은 국소 코르티코스테로이드만 필요합니다.
    • 지난 12개월 이내에 psoralen + 자외선 A 방사선, 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구 칼시뉴린 억제제 또는 고효능 또는 경구 코르티코스테로이드를 필요로 하는 근본적인 상태의 급성 악화가 발생하지 않음
• 특발성 폐 섬유증, 조직성 폐렴(예: 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발성 폐렴 또는 특발성 폐렴의 병력, 또는 선별 흉부 CT 스캔에서 활동성 폐렴의 증거. 방사선 분야의 방사선 폐렴(섬유증) 병력은 허용됩니다.
• 활동성 결핵.
• 연구 치료 시작 전 3개월 이내의 중대한 심혈관 질환(예: 뉴욕심장협회 2등급 이상의 심장 질환, 심근경색 또는 뇌혈관 사고), 불안정 부정맥 또는 불안정 협심증.
• 중대한 혈관 질환(예: 연구 치료 시작 전 6개월 이내에 외과적 치료가 필요한 대동맥류 또는 최근 말초 동맥 혈전증).
• 연구 치료 시작 전 28일 이내의 대수술, 개복 생검 또는 심각한 외상은 허용되지 않습니다. 연구 치료 시작 전 60일 이내에 복부 수술, 복부 개입 또는 심각한 복부 외상 손상은 허용되지 않습니다. 그러한 절차의 부작용에서 회복되지 않은 참가자는 자격이 없습니다. 연구 기간 동안 대수술이 필요할 것으로 예상되면 등록을 재고해야 합니다.
• 전이 또는 사망 위험이 무시할 수 있는 악성 종양(예: 90%), 예를 들어 적절하게 치료된 자궁경부 상피내암종, 표재성 방광암, 비흑색종 피부암종, 국소 전립선암, 상피내관암종 또는 I기 자궁암.
• 감염, 균혈증 또는 중증 폐렴의 합병증으로 인한 입원을 포함하나 이에 제한되지 않는 연구 치료 개시 전 4주 이내의 중증 감염.
• 연구 치료 시작 전 2주 이내에 치료용 경구 또는 IV 항생제를 사용한 치료. 예방적 항생제(예: 요로 감염 또는 만성 폐쇄성 폐질환 악화를 예방하기 위해)를 투여받는 환자는 연구에 적합합니다.
• 사전 동종 줄기 호출 또는 고형 장기 이식.
• 치료가 필요한 임상적으로 심각한 출혈 또는 응고 위험.
• 연구 치료 시작 전 1개월 이내에 객혈(회당 밝은 적혈구 ≥2.5mL) 이력.
• 출혈 체질 또는 상당한 응고 장애의 증거(치료적 항응고가 없는 경우).
• 현재 또는 최근(연구 치료 시작 전 10일 이내) 치료(예방과 반대되는) 목적으로 전체 용량 경구 또는 비경구 항응고제 또는 혈전용해제 사용. 정맥 접근의 개통을 위한 예방적 항응고제는 약제의 활성이 INR을 초래하는 경우 허용됩니다.
• 베바시주맙의 첫 투여 전 3일 이내에 코어 생검 또는 기타 경미한 수술 절차(혈관 접근 장치 배치 제외).
• 연구 치료 시작 전 6개월 이내에 복부 또는 기관식도 누공, 위장(GI) 천공 또는 복강내 농양의 병력.
• 연구 치료 시작 전 6개월 이내에 기저 질환 또는 일상적인 비경구 수액 공급, 비경구 영양 또는 튜브 영양의 요구와 관련된 준폐색성 질환을 포함하는 위장관 폐쇄의 장 폐쇄 및/또는 임상 징후 또는 증상의 병력. 초기 진단 당시 하위/폐쇄 증후군/장 폐쇄의 징후/증상이 있는 참가자는 증상 해결을 위한 최종(외과적) 치료를 받은 경우 등록할 수 있습니다.
• 연구 치료 시작 전 6개월 이내에 소화성 궤양 질환, 게실염 또는 대장염을 포함하나 이에 국한되지 않는 복강 내 염증 과정의 병력.
• 연구 약물의 사용을 금하는 다른 질병, 대사 기능 장애, 신체 검사 소견 또는 임상 실험실 소견은 결과 해석에 영향을 미치거나 환자를 치료 합병증의 고위험에 놓이게 할 수 있습니다.
• 진행 중이거나 활동성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 조절되지 않는 고혈압, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 활동성 소화성 궤양 질환 또는 위염, 활동성 출혈 체질 또는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않는 병발성 질병 연구 요구 사항을 준수하거나 피험자가 서면 동의서를 제공할 수 있는 능력을 손상시킵니다.
• 연구 치료 시작 전 4주 이내 또는 아테졸리주맙 치료 중 또는 아테졸리주맙의 마지막 투여 후 5개월 이내에 그러한 백신이 필요할 것으로 예상되는 약독화 생백신을 사용한 치료. 참고: 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 비활성화 독감 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: Flu-Mist.) 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다.
• 키메라 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 중증 아나필락시스 반응의 병력.
• 차이니즈 햄스터 난소 세포 제품 또는 Atezolizumab 또는 Bevacizumab 제제의 구성 요소에 대해 알려진 과민성.
• 출혈이 있거나 출혈 위험이 높은 정맥류가 치료되지 않았거나 완전히 치료되지 않은 환자. 환자는 식도위십이지장내시경(EGD)을 받아야 하며, 연구 등록 전에 모든 크기의 정맥류(소형에서 대형까지)를 평가하고 지역 표준 치료에 따라 치료해야 합니다. 연구 치료 시작 전 6개월 이내에 EGD를 받은 환자는 절차를 반복할 필요가 없습니다.
• 중등도 또는 중증 복수.
• 복수천자 또는 최근 수술로 설명되지 않는 복부 자유 공기의 증거.
• 중증, 치유되지 않거나 열개된 상처, 활동성 궤양 또는 치료되지 않은 골절.
• 간성 뇌병증의 병력.
• HBV와 HCV의 활성 공동 감염. HCV 감염 병력이 있지만 PCR에서 HCV RNA가 음성인 참가자는 HCV에 감염되지 않은 것으로 간주됩니다.
• HIV 감염의 알려진 이력.

• 증상이 있거나 치료되지 않았거나 활동적으로 진행 중인 중추신경계(CNS) 전이. 스크리닝에서 새로 발견된 CNS 전이가 있는 무증상 환자는 방사선 요법 또는 수술을 받은 후 스크리닝 뇌 스캔을 반복할 필요 없이 연구 대상이 됩니다. 다음 기준을 모두 충족하는 경우 치료된 CNS 병변이 있는 무증상 환자가 자격이 있습니다.

  • RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질병은 CNS 외부에 존재해야 합니다.
  • 참가자는 두개내 출혈 또는 척수 출혈의 병력이 없습니다.
  • 전이는 소뇌 또는 천막상부(즉, 중뇌, 뇌교, 수질 또는 척수에 전이 없음).
  • CNS 지시 요법의 완료와 연구 치료의 시작 사이에 중간 진행의 증거가 없습니다.
  • 참가자는 연구 치료 시작 전 7일 이내에 정위 방사선 요법, 연구 치료 시작 전 14일 이내에 전뇌 방사선 요법, 연구 치료 시작 전 28일 이내에 신경외과 절제술을 받지 않았습니다.
• 현재 또는 최근(연구 치료의 첫 번째 투여 10일 이내) 아스피린(>325mg/일) 사용 또는 디피라미돌, 티클로피딘, 클로피도그렐 및 실로스타졸 치료.
• 매일 아스피린 81mg을 제외하고 비스테로이드성 항염증제(NSAID)를 사용한 만성 일일 치료. 두통이나 열과 같은 의학적 상태의 증상 완화를 위해 NSAID를 가끔 사용하는 것은 허용됩니다.

• 제어되지 않는 종양 관련 통증. 진통제를 필요로 하는 참가자는 연구 시작 시 안정적인 요법을 받아야 합니다.

  • 증상이 있는 병변(예: 뼈 전이 또는 완화적 방사선 요법을 받을 수 있는 신경 충돌을 유발하는 전이는 등록 전에 치료해야 합니다. 환자는 방사선의 영향으로부터 회복되어야 합니다. 요구되는 최소 복구 기간은 없습니다.)
  • 추가 성장과 함께 기능적 결손 또는 다루기 힘든 통증을 유발할 가능성이 있는 무증상 전이성 병변(예: 현재 척수 압박과 연관되지 않은 경막외 전이)는 등록 전에 적절한 경우 국소 치료를 고려해야 합니다.
• 조절되지 않는 흉막삼출액, 심낭삼출액 또는 반복적인 배액 절차가 필요한 복수(한 달에 한 번 이상). 유치 카테터가 있는 참가자(예: PleurX®)가 허용됩니다.
• 조절되지 않거나 증상이 있는 고칼슘혈증(이온화 칼슘 >1.5mmol/L, 칼슘 >12mg/dL 또는 보정된 혈청 칼슘 > ULN)
• 연구 치료 시작 전 28일 이내에 연구 요법으로 치료.
• 연구 치료를 시작하기 전 4주 또는 약물의 5 반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 전신 면역자극제(인터페론 및 인터루킨 2[IL-2]를 포함하나 이에 국한되지 않음)를 사용한 치료.

• 연구 치료 시작 전 2주 이내에 전신 면역억제제(코르티코스테로이드, 시클로포스파마이드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 및 항-TNF-α 제제를 포함하되 이에 국한되지 않음)로 치료하거나 연구 기간 동안 전신 면역억제제가 필요할 것으로 예상되는 경우 다음을 제외하고 연구 치료:

  • 급성, 저용량 전신 면역억제제 또는 전신 면역억제제(예: 조영제 알레르기에 대한 48시간 코르티코스테로이드)가 연구 대상입니다.
  • 미네랄로코르티코이드(예: 플루드로코르티손), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 또는 천식에 대한 코르티코스테로이드, 또는 기립성 저혈압 또는 부신 기능 부전에 대한 저용량 코르티코스테로이드가 연구에 적합합니다.
• 부적절하게 조절된 동맥 고혈압(수축기 혈압(BP) ≥150 mmHg 및/또는 이완기 혈압 >100 mmHg으로 정의됨), ≥ 2 세션에서 평균 ≥ 3 BP 판독값 기준. 이러한 매개변수를 달성하기 위한 항고혈압 요법은 허용됩니다.
• 고혈압 위기 또는 고혈압성 뇌병증의 이전 병력.