Atezolizumab+Bevacizumab+SBRT u neresekabilního HCC

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít diagnózu hepatocelulárního karcinomu (HCC), která je považována za nevhodnou pro chirurgickou resekci, transplantaci nebo radiofrekvenční ablaci (RFA). Účastníci mohou mít až 5 lézí s celkovým maximálním rozměrem tumoru < 20 cm a žádná léze > 15 cm. Diagnózu lze potvrdit alespoň jedním níže uvedeným kritériem:

  • Histologicky nebo cytologicky prokázaná diagnóza HCC do 180 dnů před registrací do studie.
  • Alespoň 1 solidní jaterní léze nebo vaskulární nádorový trombus (zahrnující portální žílu, IVC a/nebo jaterní žílu) > 1 cm s arteriálním zesílením a opožděným vymýváním na vícefázovém CT nebo MRI. Vyhodnocení radiologického zobrazení musí proběhnout do 28 dnů před registrací studie.
  • Zvýšení vaskulární trombózy demonstrující arteriální zesílení a opožděné vymývání vícefázové MRI. Vyhodnocení radiologického zobrazení musí proběhnout do 30 dnů před registrací studie.
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin), jako ≥20 mm (≥2 cm) pomocí rentgen hrudníku nebo jako ≥10 mm (≥1 cm) s CT skenem, MRI nebo posuvným měřítkem při klinickém vyšetření. Viz část 12 (Měření účinku) pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Extrahepatální onemocnění malého objemu povoleno, definované jako
• Účastníci mohli podstoupit transarteriální chemoembolizaci (TACE) nebo perličky uvolňující léky (DEB). Před zahájením studijní léčby je vyžadováno 2týdenní (14denní) vymývací období.
• Věk ≥18 let v době podpisu informovaného souhlasu.
• Stav výkonu ECOG 0-1.
• Child-Pugh A jaterní funkce do 7 dnů od registrace do studie.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadia středního (B) nebo pokročilého (C) do 7 dnů od registrace do studie.
• Žádný důkaz významné portální hypertenze.

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno v následujících laboratorních výsledcích, získaných do 7 dnů před registrací do studie:

  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • absolutní počet lymfocytů ≥500/mcL
  • krevní destičky ≥75 000/mcL bez transfuze
  • hemoglobin ≥9 g/dl, transfuze povolená ke splnění tohoto kritéria
  • celkový bilirubin ≤ 3 × ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × institucionální ULN
  • alkalická fosfatáza (ALP)
  • kreatinin ≤ 1,5 × ústavní ULN OR
  • odhadovaná clearance kreatininu ≥50 ml/min/1,73 m2 (podle Cockcroft-Gaultova vzorce)
  • sérový albumin ≥2,8 g/dl
  • INR nebo aPTT ≤2 × ústavní ULN pro účastníky, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci
  • Měrka moči na proteinurii
• Vymizení jakékoli akutní, klinicky významné toxicity související s léčbou z předchozí terapie na stupeň ≤ 1 před vstupem do studie, s výjimkou alopecie.
• Žádná známá infekce HIV.

• Zdokumentovaný virologický stav viru hepatitidy B (HBV), potvrzený screeningovým sérologickým testem HBV během 28 dnů před registrací studie.

  • U účastníků s prokázanou chronickou infekcí HBV musí být virová nálož HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována.
  • Pro účastníky s aktivní HBV, HBV DNA
• Zdokumentovaný virologický stav viru hepatitidy C (HCV), potvrzený screeningovým sérologickým testem HCV během 28 dnů před registrací studie.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s použitím vhodné metody (metod) antikoncepce, aby se vyhnuly otěhotnění během období léčby a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu nebo 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu. Žena je považována za plodnou, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (bilaterální podvázání vejcovodů, bilaterální ooforektomii), nebo hysterektomie).
• WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 14 dnů před registrací studie.
• Ženy nesmí kojit.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s používáním jakékoli antikoncepční metody s mírou selhání nižší než 1 % ročně během období léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Předchozí systémová terapie
• Předchozí ozařování do oblasti jater, které by vedlo k nadměrným dávkám normálním tkáním v důsledku překrývání RT polí, není povoleno. Radioterapie během 28 dnů a radioterapie břicha/pánve během 60 dnů před zahájením studijní léčby nejsou povoleny. Výjimka pro paliativní radioterapii kostních lézí během 7 dnů před zahájením studijní léčby.
• Předchozí selektivní interní radioterapie (SIRT) nebo terapie jaterním arteriálním ytriem, kdykoli.
• Přímé rozšíření nádoru do žaludku, dvanáctníku, tenkého střeva nebo tlustého střeva.
• Extrahepatální metastázy nebo maligní uzliny (zesilující typické znaky HCC) > 2 cm, v součtu maximálních průměrů (např. přítomnost jedné 2,4 cm metastatické lymfatické uzliny nebo dvou 1,2 cm plicních lézí).
• Známý fibrolamelární HCC, sarkomatoidní HCC nebo bifenotypický HCC.
• Leptomingeální onemocnění v anamnéze.
• GI krvácení do 6 měsíců před registrací do studie.
• Metastatické onemocnění, které zahrnuje hlavní dýchací cesty nebo krevní cévy nebo centrálně umístěné mediastinální nádorové masy (

• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami:

  • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

    • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
    • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Aktivní tuberkulóza.
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.
• Významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná periferní arteriální trombóza) během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením studijní léčby nejsou povoleny. Operace břicha, abdominální intervence nebo významné abdominální traumatické poranění během 60 dnů před zahájením studijní léčby nejsou povoleny. Účastníci, kteří se nezotavili z vedlejších účinků jakéhokoli takového postupu, nejsou způsobilí. Předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie by mělo přehodnotit zařazení.
• Anamnéza jiné malignity než HCC během 5 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, povrchový karcinom močového měchýře, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I.
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii.
• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci).
• Předchozí alogenní kmenové volání nebo transplantace pevných orgánů.
• Klinicky významné riziko krvácení nebo srážení krve vyžadující léčbu.
• Anamnéza hemoptýzy (≥2,5 ml jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před zahájením studijní léčby.
• Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace).
• Současné nebo nedávné (do 10 dnů před zahájením studijní léčby) použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických činidel pro terapeutické (na rozdíl od profylaktických) účely. Profylaktická antikoagulace pro průchodnost žilního přístupu je povolena za předpokladu, že aktivita látek vede k INR
• Základní biopsie nebo jiný menší chirurgický výkon, s výjimkou umístění zařízení pro cévní vstup, do 3 dnů před první dávkou bevacizumabu.
• Anamnéza břišní nebo tracheoezofageální píštěle, gastrointestinální (GI) perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Anamnéza střevní obstrukce a/nebo klinických příznaků nebo symptomů obstrukce GI včetně subokluzivního onemocnění souvisejícího se základním onemocněním nebo požadavku na rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondovou výživu během 6 měsíců před zahájením studijní léčby. Účastníci se známkami/symptomy sub-/okluzivního syndromu/intestinální obstrukce v době počáteční diagnózy mohou být zařazeni, pokud podstoupili definitivní (chirurgickou) léčbu pro ústup příznaků.
• Anamnéza nitrobřišního zánětlivého procesu během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, peptického vředu, divertikulitidy nebo kolitidy.
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo ohrožení schopnosti subjektu dát písemný informovaný souhlas.
• Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo před očekáváním potřeby takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist.) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.
• Historie závažných anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.
• Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku Atezolizumab nebo Bevacizumab.
• Pacienti s neléčenými nebo neúplně léčenými varixy s krvácením nebo vysokým rizikem krvácení. Pacienti musí podstoupit esofagogastroduodenoscopy (EGD) a všechny velikosti varixů (malé až velké) musí být posouzeny a léčeny podle místní standardní péče před registrací do studie. Pacienti, kteří podstoupili EGD během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, nemusí postup opakovat.
• Střední nebo těžký ascites.
• Důkaz volného vzduchu v břiše, který nelze vysvětlit paracentézou nebo nedávným chirurgickým zákrokem.
• Závažná, nehojící se nebo dehiscující rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti.
• Jaterní encefalopatie v anamnéze.
• Aktivní koinfekce HBV a HCV. Účastníci s anamnézou infekce HCV, kteří jsou však pomocí PCR negativní na HCV RNA, budou považováni za neinfikované HCV.
• Známá anamnéza infekce HIV.

• Symptomatické, neléčené nebo aktivně progredující metastázy centrálního nervového systému (CNS). Asymptomatičtí pacienti s metastázami do CNS nově zjištěnými při screeningu jsou způsobilí pro studii po radioterapii nebo chirurgickém zákroku, bez nutnosti opakovat screeningový sken mozku. Asymptomatičtí pacienti s léčenými lézemi CNS jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

  • Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 musí být přítomno mimo CNS.
  • Účastník nemá v anamnéze intrakraniální krvácení nebo krvácení do míchy.
  • Metastázy jsou omezeny na cerebellum nebo supratentoriální oblast (tj. žádné metastázy do středního mozku, mostu mostu, dřeně nebo míchy).
  • Žádný důkaz přechodné progrese mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a zahájením studijní léčby.
  • Účastník nepodstoupil stereotaktickou radioterapii během 7 dnů před zahájením studijní léčby, radioterapii celého mozku během 14 dnů před zahájením studijní léčby, neurochirurgickou resekci během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
• Současné nebo nedávné (do 10 dnů od první dávky studijní léčby) užívání aspirinu (>325 mg/den) nebo léčba dipyramidolem, tiklopidinem, klopidogrelem a cilostazolem.
• Chronická denní léčba nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) s výjimkou Aspirinu 81 mg denně. Příležitostné použití NSAID pro symptomatickou úlevu od zdravotních stavů, jako je bolest hlavy nebo horečka, je povoleno.

• Nekontrolovaná bolest související s nádorem. Účastníci vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim.

  • Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující poškození nervů podléhající paliativní radioterapii by měly být léčeny před zařazením do studie. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření. Neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení.)
  • Asymptomatické metastatické léze, které by s dalším růstem pravděpodobně způsobily funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest (např. epidurální metastázy, které nejsou v současné době spojeny s kompresí míchy) by měla být zvážena pro lokoregionální terapii, je-li to vhodné, před zařazením do studie.
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji). Účastníci se zavedenými katetry (např. PleurX®) jsou povoleny.
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník >1,5 mmol/l, vápník >12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)
• Léčba hodnocenou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
• Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.

• Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF-α činidel) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčba, s následujícími výjimkami:

  • Účastníci, kteří dostali akutní, nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast) jsou způsobilé pro studii.
  • Pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci jsou vhodné pro studii.
• Nedostatečně kontrolovaná arteriální hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak (BP) ≥150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg), založená na průměru ≥ 3 naměřených hodnot TK při ≥ 2 sezeních. Antihypertenzní terapie k dosažení těchto parametrů je přípustná.
• Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.