Atezolizumab+Bevacizumab+SBRT nell'HCC non resecabile

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere una diagnosi di carcinoma epatocellulare (HCC) ritenuto non idoneo per resezione chirurgica, trapianto o ablazione con radiofrequenza (RFA). I partecipanti possono avere fino a 5 lesioni con una dimensione massima totale del tumore <20 cm e nessuna lesione > 15 cm. La diagnosi può essere confermata da almeno 1 criterio elencato di seguito:

  • - Diagnosi istologicamente o citologicamente provata di HCC entro 180 giorni prima della registrazione allo studio.
  • Almeno 1 lesione epatica solida o trombo tumorale vascolare (che coinvolge la vena porta, l'IVC e/o la vena epatica) > 1 cm con enhancement arterioso e washout ritardato alla TC multifasica o alla RM. La valutazione dell'imaging radiologico deve avvenire entro 28 giorni prima della registrazione allo studio.
  • Miglioramento della trombosi vascolare che dimostra il potenziamento arterioso e il lavaggio ritardato della risonanza magnetica multifasica. La valutazione dell'imaging radiologico deve avvenire entro 30 giorni prima della registrazione allo studio.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥20 mm (≥2 cm) da radiografia del torace o come ≥10 mm (≥1 cm) con TAC, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico. Vedere la Sezione 12 (Misurazione dell'effetto) per la valutazione della malattia misurabile.
• Malattia extraepatica di piccolo volume consentita, definita come
• I partecipanti potrebbero aver ricevuto chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) o microsfere a rilascio di farmaco (DEB). È richiesto un periodo di sospensione di 2 settimane (14 giorni) prima di iniziare il trattamento in studio.
• Età ≥18 anni al momento della firma del documento di consenso informato.
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1.
• Funzionalità epatica Child-Pugh A entro 7 giorni dalla registrazione dello studio.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadi Intermedio (B) o Avanzato (C) entro 7 giorni dalla registrazione allo studio.
• Nessuna evidenza di ipertensione portale significativa.

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito dai seguenti risultati di laboratorio, ottenuti entro 7 giorni prima della registrazione allo studio:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • conta linfocitaria assoluta ≥500/mcL
  • piastrine ≥75.000/mcL senza trasfusione
  • emoglobina ≥9 g/dL, trasfusione consentita per soddisfare questo criterio
  • bilirubina totale ≤ 3 × limite superiore istituzionale della norma (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × ULN istituzionale
  • fosfatasi alcalina (ALP)
  • creatinina ≤ 1,5 × ULN istituzionale OR
  • clearance stimata della creatinina ≥50 ml/min/1,73 m2 (secondo la formula di Cockcroft-Gault)
  • albumina sierica ≥2,8 g/dL
  • INR o aPTT ≤2 × ULN istituzionale per i partecipanti che non ricevono anticoagulanti terapeutici
  • Stick urinario per proteinuria
• Risoluzione di qualsiasi tossicità acuta correlata al trattamento clinicamente significativa dalla precedente terapia al Grado ≤ 1 prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione dell'alopecia.
• Nessuna infezione da HIV nota.

• Stato virologico documentato del virus dell'epatite B (HBV), come confermato dal test sierologico HBV di screening entro 28 giorni prima della registrazione allo studio.

  • Per i partecipanti con evidenza di infezione cronica da HBV, la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata.
  • Per i partecipanti con HBV attivo, HBV DNA
• Stato virologico documentato del virus dell'epatite C (HCV), come confermato dal test sierologico di screening dell'HCV entro 28 giorni prima della registrazione allo studio.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati per evitare la gravidanza durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di Atezolizumab o 6 mesi dopo l'ultima dose di Bevacizumab. Una donna è considerata in età fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (legatura bilaterale delle tube, ovariectomia bilaterale, o isterectomia).
• WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 14 giorni prima della registrazione allo studio.
• Le donne non devono allattare.
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di Bevacizumab. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Precedente terapia sistemica
• Non è consentita una precedente radiazione nella regione del fegato che provocherebbe dosi eccessive ai tessuti normali a causa della sovrapposizione dei campi RT. La radioterapia entro 28 giorni e la radioterapia addominale/pelvica entro 60 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio non sono consentite. Eccezione per la radioterapia palliativa alle lesioni ossee entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Precedente radioterapia interna selettiva (SIRT) o terapia con ittrio arterioso epatico, in qualsiasi momento.
• Estensione diretta del tumore allo stomaco, al duodeno, all'intestino tenue o crasso.
• Metastasi extraepatiche o linfonodi maligni (che migliorano con caratteristiche tipiche dell'HCC) > 2 cm, in somma dei diametri massimi (es. presenza di un linfonodo metastatico di 2,4 cm o di due lesioni polmonari di 1,2 cm).
• HCC fibrolamellare noto, HCC sarcomatoide o HCC bifenotipico.
• Storia della malattia leptomingea.
• Sanguinamento gastrointestinale entro 6 mesi prima della registrazione allo studio.
• Malattia metastatica che coinvolge le principali vie aeree o vasi sanguigni o masse tumorali mediastiniche localizzate centralmente (

• Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

    • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
    • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla TC toracica di screening. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Tubercolosi attiva.
• - Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di classe II o superiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile.
• Malattie vascolari significative (ad es. aneurisma aortico che richieda riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Non sono consentite procedure chirurgiche importanti, biopsia aperta o lesioni traumatiche significative entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Non sono consentiti interventi chirurgici addominali, interventi addominali o lesioni traumatiche addominali significative entro 60 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. I partecipanti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tali procedure non sono ammissibili. L'anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante lo studio dovrebbe riconsiderare l'arruolamento.
• Storia di tumori maligni diversi dall'HCC nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. 90%), come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino in stadio I.
• Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.
• Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) sono ammissibili per lo studio.
• Pregressa diagnosi di staminali allogeniche o trapianto di organi solidi.
• Sanguinamento clinicamente significativo o rischio di coagulazione che richiede un trattamento.
• Storia di emottisi (≥2,5 ml di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante).
• Uso attuale o recente (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici a scopo terapeutico (anziché profilattico). La profilassi anticoagulante per la pervietà degli accessi venosi è consentita a condizione che l'attività degli agenti dia luogo a INR
• Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 3 giorni prima della prima dose di Bevacizumab.
• Storia di fistola addominale o tracheoesofagea, perforazione gastrointestinale (GI) o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.
• Anamnesi di ostruzione intestinale e/o segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale inclusa la malattia sub-occlusiva correlata alla malattia di base o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio. I partecipanti con segni/sintomi di sindrome sub-/occlusiva/ostruzione intestinale al momento della diagnosi iniziale possono essere arruolati se hanno ricevuto un trattamento definitivo (chirurgico) per la risoluzione dei sintomi.
• - Storia di processo infiammatorio intra-addominale nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, inclusi ma non limitati a ulcera peptica, diverticolite o colite.
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero rispetto dei requisiti dello studio o compromettere la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto.
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con Atezolizumab o entro 5 mesi dall'ultima dose di Atezolizumab. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist.) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione.
• Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di Atezolizumab o Bevacizumab.
• Pazienti con varici non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento o ad alto rischio di sanguinamento. I pazienti devono sottoporsi a esofagogastroduodenoscopia (EGD) e tutte le dimensioni delle varici (da piccole a grandi) devono essere valutate e trattate secondo lo standard di cura locale prima della registrazione allo studio. I pazienti che sono stati sottoposti a un EGD entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio non devono ripetere la procedura.
• Ascite moderata o grave.
• Evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o intervento chirurgico recente.
• Ferita grave, non cicatrizzante o deiscente, ulcera attiva o frattura ossea non trattata.
• Storia di encefalopatia epatica.
• Co-infezione attiva di HBV e HCV. I partecipanti con una storia di infezione da HCV ma negativi per l'RNA dell'HCV mediante PCR saranno considerati non infetti da HCV.
• Storia nota di infezione da HIV.

• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche, non trattate o in progressione attiva. I pazienti asintomatici con metastasi del SNC recentemente rilevate allo screening sono idonei per lo studio dopo aver ricevuto radioterapia o intervento chirurgico, senza necessità di ripetere la scansione cerebrale di screening. I pazienti asintomatici con lesioni del SNC trattate sono ammissibili, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

  • La malattia misurabile, secondo RECIST v1.1, deve essere presente al di fuori del sistema nervoso centrale.
  • - Il partecipante non ha una storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale.
  • Le metastasi sono limitate al cervelletto o alla regione sopratentoriale (es. nessuna metastasi al mesencefalo, al ponte, al midollo o al midollo spinale).
  • Nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e l'inizio del trattamento in studio.
  • - Il partecipante non è stato sottoposto a radioterapia stereotassica entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, radioterapia dell'intero cervello entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, resezione neurochirurgica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• - Uso attuale o recente (entro 10 giorni dalla prima dose del trattamento in studio) di aspirina (> 325 mg / die) o trattamento con dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo.
• Trattamento quotidiano cronico con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) ad eccezione dell'Aspirina 81 mg al giorno. È consentito l'uso occasionale di FANS per il sollievo sintomatico di condizioni mediche come mal di testa o febbre.

• Dolore incontrollato correlato al tumore. I partecipanti che richiedono farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile all'ingresso nello studio.

  • Lesioni sintomatiche (es. le metastasi ossee o le metastasi che causano conflitto nervoso suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento. I pazienti devono essere recuperati dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero.)
  • Lesioni metastatiche asintomatiche che potrebbero causare deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad es. metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriata, prima dell'arruolamento.
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). Partecipanti con cateteri a permanenza (ad es. PleurX®) sono consentiti.
• Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato >1,5 mmol/L, calcio >12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)
• Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio.

• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-α) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

  • I partecipanti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una dose pulsata una tantum di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad es. 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono eleggibili per lo studio.
  • Pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma, o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.
• Ipertensione arteriosa non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica (PA) ≥150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg), sulla base di una media di ≥ 3 misurazioni della PA in ≥ 2 sessioni. La terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri è consentita.
• Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.