Atezolizumab+Bevacizumab+SBRT w nieoperacyjnym HCC

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć zdiagnozowanego raka wątrobowokomórkowego (HCC), który został uznany za nieodpowiedniego do resekcji chirurgicznej, przeszczepu lub ablacji prądem o częstotliwości radiowej (RFA). Uczestnicy mogą mieć do 5 zmian o całkowitym maksymalnym wymiarze guza < 20 cm i żadna zmiana nie > 15 cm. Diagnozę można potwierdzić co najmniej jednym z poniższych kryteriów:

  • Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie HCC w ciągu 180 dni przed rejestracją badania.
  • Co najmniej 1 lita zmiana w wątrobie lub skrzeplina guza naczyniowego (obejmująca żyłę wrotną, IVC i/lub żyłę wątrobową) > 1 cm ze wzmocnieniem tętniczym i opóźnionym wypłukiwaniem w wielofazowej tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym. Ocena obrazowania radiologicznego musi nastąpić w ciągu 28 dni przed rejestracją badania.
  • Nasilająca się zakrzepica naczyniowa wykazująca wzmocnienie tętnic i opóźnione wypłukiwanie wielofazowego MRI. Ocena obrazowania radiologicznego musi nastąpić w ciągu 30 dni przed rejestracją badania.
• U uczestników musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica w przypadku zmian bezwęzłowych i krótka oś w przypadku zmian w węzłach) wynosząca ≥20 mm (≥2 cm) przez RTG klatki piersiowej lub jako ≥10 mm (≥1 cm) za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki w badaniu klinicznym. Patrz rozdział 12 (Pomiar efektu) w celu oceny mierzalnej choroby.
• Dozwolona choroba pozawątrobowa o małej objętości, zdefiniowana jako
• Uczestnicy mogli otrzymać przeztętniczą chemoembolizację (TACE) lub kulki uwalniające lek (DEB). Przed rozpoczęciem badanego leczenia wymagany jest 2-tygodniowy (14-dniowy) okres wypłukiwania.
• Wiek ≥18 lat w momencie podpisania dokumentu świadomej zgody.
• Stan wydajności ECOG 0-1.
• Child-Pugh Czynność wątroby w ciągu 7 dni od rejestracji badania.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) w stadium pośrednim (B) lub zaawansowanym (C) w ciągu 7 dni od rejestracji badania.
• Brak dowodów na istotne nadciśnienie wrotne.

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, zgodnie z następującymi wynikami badań laboratoryjnych, uzyskanymi w ciągu 7 dni przed rejestracją badania:

  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
  • bezwzględna liczba limfocytów ≥500/ml
  • płytki krwi ≥75 000/ml bez transfuzji
  • hemoglobina ≥9 g/dl, transfuzja pozwoliła spełnić to kryterium
  • bilirubina całkowita ≤ 3 × instytucjonalna górna granica normy (GGN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × GGN w placówce
  • fosfataza alkaliczna (ALP)
  • kreatynina ≤ 1,5 × ULN w placówce OR
  • szacowany klirens kreatyniny ≥50 ml/min/1,73 m2 (według wzoru Cockcrofta-Gaulta)
  • albumina surowicy ≥2,8 g/dl
  • INR lub aPTT ≤2 × ULN w placówce dla uczestników nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych
  • Pasek do badania moczu na białkomocz
• Ustąpienie jakiejkolwiek ostrej, klinicznie istotnej toksyczności związanej z leczeniem w stosunku do wcześniejszej terapii do stopnia ≤ 1 przed włączeniem do badania, z wyjątkiem łysienia.
• Brak znanego zakażenia wirusem HIV.

• Udokumentowany status wirusologiczny wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), potwierdzony przesiewowym testem serologicznym HBV w ciągu 28 dni przed rejestracją badania.

  • W przypadku uczestników z dowodami przewlekłego zakażenia HBV miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane.
  • Dla uczestników z aktywnym HBV, HBV DNA
• Udokumentowany status wirusologiczny wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), potwierdzony przesiewowym testem serologicznym HCV w ciągu 28 dni przed rejestracją badania.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży w okresie leczenia i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu lub 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki bewacyzumabu. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (≥ 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (obustronne podwiązanie jajowodów, obustronne wycięcie jajników, lub histerektomia).
• WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 14 dni przed rejestracją badania.
• Kobiety nie mogą karmić piersią.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na stosowanie każdej metody antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki bewacyzumabu. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia systemowa
• Niedopuszczalne jest wcześniejsze napromieniowanie obszaru wątroby, które spowodowałoby nadmierne dawki dla zdrowych tkanek z powodu nakładania się pól RT. Radioterapia w ciągu 28 dni i radioterapia jamy brzusznej/miednicy w ciągu 60 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania nie są dozwolone. Wyjątek od paliatywnej radioterapii zmian kostnych w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Wcześniejsza selektywna radioterapia wewnętrzna (SIRT) lub terapia tętniczym itrem w wątrobie, w dowolnym momencie.
• Bezpośrednie naciekanie guza do żołądka, dwunastnicy, jelita cienkiego lub jelita grubego.
• Przerzuty pozawątrobowe lub nowotworowe węzły (wzmacniające się z typowymi cechami HCC) > 2 cm, suma maksymalnych średnic (np. obecność jednego węzła chłonnego z przerzutami o średnicy 2,4 cm lub dwóch zmian w płucach o średnicy 1,2 cm).
• Znany fibrolamelarny HCC, sarkomatoidalny HCC lub bifenotypowy HCC.
• Historia choroby leptomingealnej.
• Krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją do badania.
• Choroba z przerzutami obejmująca główne drogi oddechowe lub naczynia krwionośne albo guzy zlokalizowane centralnie w śródpiersiu (

• Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:

  • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy przyjmują hormon zastępczy tarczycy.
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.

  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

    • Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Aktywna gruźlica.
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa.
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający operacji chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczące urazy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania są niedozwolone. Chirurgia jamy brzusznej, interwencje w obrębie jamy brzusznej lub znaczne urazy jamy brzusznej w ciągu 60 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania są niedozwolone. Uczestnicy, którzy nie wyzdrowieli ze skutków ubocznych takiej procedury, nie kwalifikują się. Przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego podczas badania powinno ponownie rozważyć włączenie do badania.
• Historia nowotworu innego niż HCC w ciągu 5 lat przed skriningiem, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, powierzchowny rak pęcherza moczowego, nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I.
• Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
• Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
• Wcześniejsze allogeniczne wywołanie pnia lub przeszczep narządu miąższowego.
• Klinicznie istotne ryzyko krwawienia lub krzepnięcia wymagające leczenia.
• Historia krwioplucia (≥2,5 ml jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Dowody skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (w przypadku braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego).
• Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania) stosowanie pełnej dawki doustnych lub pozajelitowych antykoagulantów lub środków trombolitycznych w celach terapeutycznych (w przeciwieństwie do profilaktycznych). Dozwolona jest profilaktyczna antykoagulacja mająca na celu drożność dostępu żylnego, pod warunkiem, że działanie leków skutkuje INR
• Biopsja gruboigłowa lub inny drobny zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem założenia urządzenia do dostępu naczyniowego, w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki bewacyzumabu.
• Historia przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Historia niedrożności jelit i/lub klinicznych objawów niedrożności przewodu pokarmowego, w tym choroby podokluzyjnej związanej z chorobą podstawową lub konieczności rutynowego nawodnienia pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez sondę w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Uczestnicy z objawami przedmiotowymi/objawowymi zespołu podokluzyjnego/niedrożności jelit w momencie wstępnej diagnozy mogą zostać włączeni do badania, jeśli otrzymali definitywne (chirurgiczne) leczenie w celu ustąpienia objawów.
• Historia procesu zapalnego w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi choroba wrzodowa, zapalenie uchyłka lub zapalenie okrężnicy.
• Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku, może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka, czynna skaza krwotoczna lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodności z wymogami badania lub narażać na szwank zdolność uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
• Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby takiej szczepionki podczas leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist.) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone.
• Historia ciężkich reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu Atezolizumab lub Bevacizumab.
• Pacjenci z nieleczonymi lub niecałkowicie leczonymi żylakami z krwawieniem lub dużym ryzykiem krwawienia. Przed rejestracją do badania pacjenci muszą przejść badanie esophagogastroduodenoscopy (EGD), a żylaki wszystkich rozmiarów (od małych do dużych) muszą zostać ocenione i poddane leczeniu zgodnie z lokalnymi standardami opieki. Pacjenci, którzy przeszli EGD w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, nie muszą powtarzać procedury.
• Umiarkowane lub ciężkie wodobrzusze.
• Dowody na obecność wolnego powietrza w jamie brzusznej, którego nie można wytłumaczyć paracentezą ani niedawnym zabiegiem chirurgicznym.
• Poważna, niegojąca się lub pękająca rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości.
• Historia encefalopatii wątrobowej.
• Czynne współzakażenie HBV i HCV. Uczestnicy z historią zakażenia HCV, ale z ujemnym wynikiem testu PCR na obecność RNA HCV, zostaną uznani za niezakażonych HCV.
• Znana historia zakażenia wirusem HIV.

• Objawowe, nieleczone lub aktywnie postępujące przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Bezobjawowi chorzy z nowo wykrytymi przerzutami do OUN podczas skriningu kwalifikują się do badania po radioterapii lub zabiegu chirurgicznym, bez konieczności powtarzania skriningowego scyntygrafii mózgu. Bezobjawowi pacjenci z leczonymi zmianami OUN kwalifikują się, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

  • Mierzalna choroba, zgodnie z RECIST v1.1, musi być obecna poza OUN.
  • Uczestnik nie miał historii krwotoku śródczaszkowego ani krwotoku do rdzenia kręgowego.
  • Przerzuty są ograniczone do móżdżku lub okolicy nadnamiotowej (tj. brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia lub rdzenia kręgowego).
  • Brak dowodów na pośrednią progresję między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a rozpoczęciem badanego leczenia.
  • Uczestnik nie przeszedł radioterapii stereotaktycznej w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, radioterapii całego mózgu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania ani resekcji neurochirurgicznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni od pierwszej dawki badanego leku) stosowanie aspiryny (>325 mg/dobę) lub leczenie dipiramidolem, tiklopidyną, klopidogrelem i cilostazolem.
• Przewlekłe codzienne leczenie niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ) z wyjątkiem codziennej dawki 81 mg aspiryny. Dozwolone jest okazjonalne stosowanie NLPZ w celu złagodzenia objawów schorzeń, takich jak ból głowy lub gorączka.

• Niekontrolowany ból związany z guzem. Uczestnicy wymagający leków przeciwbólowych muszą stosować stały schemat leczenia w momencie włączenia do badania.

  • Zmiany objawowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk nerwów, które można poddać radioterapii paliatywnej, należy leczyć przed włączeniem do badania. Pacjenci powinni być wyleczeni ze skutków promieniowania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji.)
  • Bezobjawowe zmiany przerzutowe, które prawdopodobnie powodowałyby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból przy dalszym wzroście (np. przerzuty nadtwardówkowe, które obecnie nie są związane z uciskiem rdzenia kręgowego) należy rozważyć w razie potrzeby przed włączeniem do leczenia miejscowo-regionalnego.
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej). Uczestnicy z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX®) są dozwolone.
• Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (zjonizowany wapń >1,5 mmol/l, wapń >12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN)
• Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-α) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas badane leczenie, z następującymi wyjątkami:

  • Uczestnicy, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne o niskiej dawce lub jednorazową dawkę impulsową ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48 godzin kortykosteroidów w przypadku alergii na kontrast) kwalifikują się do badania.
  • Pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) lub astmę lub kortykosteroidy w małych dawkach na niedociśnienie ortostatyczne lub niewydolność kory nadnerczy kwalifikują się do badania.
• Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (BP) ≥150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg), na podstawie średnio ≥ 3 odczytów BP podczas ≥ 2 sesji. Dopuszczalna jest terapia hipotensyjna mająca na celu osiągnięcie tych parametrów.
• Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.