Atezolizumab+Bevacizumab+SBRT i uoperabelt HCC

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha diagnosen hepatocellulært karsinom (HCC) som anses uegnet for kirurgisk reseksjon, transplantasjon eller radiofrekvensablasjon (RFA). Deltakerne kan ha opptil 5 lesjoner med en total maksimal tumordimensjon på < 20 cm, og ingen lesjoner > 15 cm. Diagnosen kan bekreftes av minst 1 kriterier som er oppført nedenfor:

  • Histologisk eller cytologisk bevist diagnose av HCC innen 180 dager før studieregistrering.
  • Minst 1 solid leverlesjon eller vaskulær tumortrombe (involverer portvene, IVC og/eller levervene) > 1 cm med arteriell forsterkning og forsinket utvasking på multifasisk CT eller MR. Radiologisk avbildningsevaluering må skje innen 28 dager før studieregistrering.
  • Forbedring av vaskulær trombose som viser arteriell forbedring og forsinket utvasking av multifasisk MR. Radiologisk bildevurdering må skje innen 30 dager før studieregistrering.
• Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥20 mm (≥2 cm) med røntgen av thorax eller som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse. Se avsnitt 12 (Måling av effekt) for evaluering av målbar sykdom.
• Lite volum ekstrahepatisk sykdom tillatt, definert som
• Deltakerne kan ha mottatt transarteriell kjemoembolisering (TACE) eller medikamenteluerende perler (DEB). En utvaskingsperiode på 2 uker (14 dager) er nødvendig før studiebehandlingen startes.
• Alder ≥18 år på tidspunktet for signering av informert samtykkedokument.
• ECOG ytelsesstatus 0-1.
• Child-Pugh A leverfunksjon innen 7 dager etter studieregistrering.
• Barcelona Clinic leverkreft (BCLC) stadier Middels (B) eller Avansert (C) innen 7 dager etter studieregistrering.
• Ingen tegn på signifikant portal hypertensjon.

• Deltakerne må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert følgende laboratorieresultater, oppnådd innen 7 dager før studieregistrering:

  • absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • absolutt antall lymfocytter ≥500/mcL
  • blodplater ≥75 000/mcL uten transfusjon
  • hemoglobin ≥9 g/dL, transfusjon tillatt å oppfylle dette kriteriet
  • total bilirubin ≤ 3 × institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × institusjonell ULN
  • alkalisk fosfatase (ALP)
  • kreatinin ≤ 1,5 × institusjonell ULN ELLER
  • estimert kreatininclearance ≥50 ml/min/1,73 m2 (i henhold til Cockcroft-Gault-formelen)
  • serumalbumin ≥2,8 g/dL
  • INR eller aPTT ≤2 × institusjonell ULN for deltakere som ikke får terapeutisk antikoagulasjon
  • Urinpeilepinne for proteinuri
• Oppløsning av enhver akutt, klinisk signifikant behandlingsrelatert toksisitet fra tidligere behandling til grad ≤ 1 før studiestart, med unntak av alopecia.
• Ingen kjent HIV-infeksjon.

• Dokumentert virologistatus for hepatitt B-virus (HBV), bekreftet ved screening av HBV-serologitest innen 28 dager før studieregistrering.

  • For deltakere med tegn på kronisk HBV-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
  • For deltakere med aktiv HBV, HBV DNA
• Dokumentert virologistatus for hepatitt C-virus (HCV), bekreftet ved screening av HCV-serologitest innen 28 dager før studieregistrering.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må godta å bruke passende prevensjonsmetode(r) for å unngå graviditet under behandlingsperioden og i minst 5 måneder etter siste dose av Atezolizumab eller 6 måneder etter siste dose av Bevacizumab. En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarcheal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi, eller hysterektomi).
• WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 14 dager før studieregistrering.
• Kvinner må ikke amme.
• Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å bruke enhver prevensjonsmetode med en feilrate på mindre enn 1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose av Bevacizumab. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere systemisk terapi
• Tidligere stråling til regionen av leveren som ville resultere i for høye doser til normalt vev på grunn av overlapping av RT-felt er ikke tillatt. Radioterapi innen 28 dager og abdominal/bekkenstrålebehandling innen 60 dager før oppstart av studiebehandling er ikke tillatt. Unntak for palliativ strålebehandling mot beinlesjoner innen 7 dager før oppstart av studiebehandling.
• Forutgående selektiv intern strålebehandling (SIRT) eller leverarteriell Yttrium-terapi, når som helst.
• Direkte tumorforlengelse inn i magen, tolvfingertarmen, tynntarmen eller tykktarmen.
• Ekstrahepatiske metastaser eller ondartede noder (som forsterkes med typiske trekk ved HCC) > 2 cm, i sum av maksimale diametre (f.eks. tilstedeværelse av en 2,4 cm metastatisk lymfeknute eller to 1,2 cm lungelesjoner).
• Kjent fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller bifenotypisk HCC.
• Historie om leptomingeal sykdom.
• GI-blødning innen 6 måneder før studieregistrering.
• Metastatisk sykdom som involverer store luftveier eller blodkar, eller sentralt lokaliserte mediastinale tumormasser (

• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom. , eller multippel sklerose, med følgende unntak:

  • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien.
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.

  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

    • Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten
    • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
    • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk pneumonitt, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet. Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
• Aktiv tuberkulose.
• Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina.
• Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling.
• Store kirurgiske inngrep, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før oppstart av studiebehandling er ikke tillatt. Abdominal kirurgi, abdominale intervensjoner eller betydelig abdominal traumatisk skade innen 60 dager før oppstart av studiebehandling er ikke tillatt. Deltakere som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre er ikke kvalifisert. Forventning om behov for et større kirurgisk inngrep under studien bør revurdere påmeldingen.
• Anamnese med annen malignitet enn HCC innen 5 år før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f. 90 %), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, overfladisk blærekreft, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, duktalt karsinom in situ eller stadium I livmorkreft.
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse.
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.
• Tidligere allogen stammekall eller solid organtransplantasjon.
• Klinisk signifikant blødning eller koagulasjonsrisiko som krever behandling.
• Anamnese med hemoptyse (≥2,5 ml knallrødt blod per episode) innen 1 måned før oppstart av studiebehandling.
• Bevis på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon).
• Nåværende eller nylig (innen 10 dager før studiebehandlingsstart) bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulanter eller trombolytiske midler for terapeutiske (i motsetning til profylaktiske) formål. Profylaktisk antikoagulasjon for åpenhet av venøs tilgang er tillatt forutsatt at aktiviteten til midlene resulterer i INR
• Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning, innen 3 dager før den første dosen av Bevacizumab.
• Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforering eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling.
• Anamnese med intestinal obstruksjon og/eller kliniske tegn eller symptomer på GI-obstruksjon inkludert sub-okklusiv sykdom relatert til den underliggende sykdommen eller krav om rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling. Deltakere med tegn/symptomer på sub-/okklusivt syndrom/intestinal obstruksjon på tidspunktet for første diagnose kan bli registrert dersom de hadde fått definitiv (kirurgisk) behandling for symptomløsningen.
• Anamnese med intraabdominal inflammatorisk prosess innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling, inkludert men ikke begrenset til magesår, divertikulitt eller kolitt.
• Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysiske undersøkelser eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv magesårsykdom eller gastritt, aktive blødende diateser eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
• Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling eller forventning om behov for en slik vaksine under behandling med Atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose av Atezolizumab. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; imidlertid intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist.) er levende svekkede vaksiner, og er ikke tillatt.
• Anamnese med alvorlige anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller noen komponent i formuleringen Atezolizumab eller Bevacizumab.
• Pasienter med ubehandlede eller ufullstendig behandlede varicer med blødning eller høy risiko for blødning. Pasienter må gjennomgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), og alle størrelser på varicer (små til store) må vurderes og behandles i henhold til lokal standard for behandling før studieregistrering. Pasienter som har gjennomgått en EGD innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling trenger ikke å gjenta prosedyren.
• Moderat eller alvorlig ascites.
• Bevis på abdominal fri luft som ikke er forklart av paracentese eller nylig kirurgisk prosedyre.
• Alvorlig, ikke-helende eller avskrekkende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd.
• Historie med hepatisk encefalopati.
• Aktiv samtidig infeksjon av HBV og HCV. Deltakere med en historie med HCV-infeksjon, men som er negative for HCV-RNA ved PCR, vil bli ansett som ikke-infiserte med HCV.
• Kjent historie med HIV-infeksjon.

• Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt progredierende metastaser i sentralnervesystemet (CNS). Asymptomatiske pasienter med CNS-metastaser nylig oppdaget ved screening er kvalifisert for studien etter å ha mottatt strålebehandling eller kirurgi, uten behov for å gjenta screening-hjerneskanningen. Asymptomatiske pasienter med behandlede CNS-lesjoner er kvalifisert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

  • Målbar sykdom, i henhold til RECIST v1.1, må være tilstede utenfor CNS.
  • Deltakeren har ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning.
  • Metastaser er begrenset til lillehjernen eller den supratentoriale regionen (dvs. ingen metastaser til mellomhjernen, pons, medulla eller ryggmarg).
  • Ingen tegn på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet behandling og oppstart av studiebehandling.
  • Deltakeren har ikke gjennomgått stereotaktisk strålebehandling innen 7 dager før oppstart av studiebehandling, helhjernestrålebehandling innen 14 dager før oppstart av studiebehandling, nevrokirurgisk reseksjon innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.
• Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter første dose av studiebehandlingen) bruk av aspirin (>325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel og cilostazol.
• Kronisk daglig behandling med et ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel (NSAID) med unntak av daglig Aspirin 81 mg. Sporadisk bruk av NSAIDs for symptomatisk lindring av medisinske tilstander som hodepine eller feber er tillatt.

• Ukontrollert tumorrelatert smerte. Deltakere som trenger smertestillende medikamenter må være på et stabilt kur ved studiestart.

  • Symptomatiske lesjoner (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning som er mottakelig for palliativ strålebehandling, bør behandles før påmelding. Pasienter bør komme seg fra effekten av stråling. Det er ingen påkrevd minimumsrestitusjonstid.)
  • Asymptomatiske metastatiske lesjoner som sannsynligvis vil forårsake funksjonssvikt eller uløselig smerte med ytterligere vekst (f. epidural metastase som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for lokoregional terapi hvis det er hensiktsmessig før innmelding.
• Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere). Deltakere med inneliggende katetre (f.eks. PleurX®) er tillatt.
• Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium >1,5 mmol/L, kalsium >12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN)
• Behandling med forsøksbehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling.

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering. studiebehandling, med følgende unntak:

  • Deltakere som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien.
  • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
• Utilstrekkelig kontrollert arteriell hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk (BP) ≥150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg), basert på et gjennomsnitt på ≥ 3 BP-avlesninger på ≥ 2 økter. Antihypertensiv terapi for å oppnå disse parametrene er tillatt.
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.