Atezolizumab+Bevacizumab+SBRT i uoperabelt HCC

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have diagnosen hepatocellulært karcinom (HCC), som anses for uegnet til kirurgisk resektion, transplantation eller radiofrekvensablation (RFA). Deltagerne kan have op til 5 læsioner med en samlet maksimal tumordimension på < 20 cm, og ingen læsion > 15 cm. Diagnosen kan bekræftes af mindst 1 kriterier anført nedenfor:

  • Histologisk eller cytologisk dokumenteret diagnose af HCC inden for 180 dage før undersøgelsesregistrering.
  • Mindst 1 solid leverlæsion eller vaskulær tumortrombe (involverende portvene, IVC og/eller levervene) > 1 cm med arteriel forstærkning og forsinket udvaskning på multifasisk CT eller MR. Radiologisk billeddannelsesvurdering skal finde sted inden for 28 dage før studieregistrering.
  • Forstærkning af vaskulær trombose, der viser arteriel forbedring og forsinket udvaskning af multifasisk MRI. Radiologisk billeddannelsesvurdering skal finde sted inden for 30 dage før studieregistrering.
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥20 mm (≥2 cm) ved røntgen af ​​thorax eller som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-scanning, MR eller skydelære ved klinisk undersøgelse. Se afsnit 12 (Måling af effekt) for vurdering af målbar sygdom.
• Lille volumen ekstrahepatisk sygdom tilladt, defineret som
• Deltagerne kan have modtaget transarteriel kemoembolisering (TACE) eller lægemiddeleluerende perler (DEB). En udvaskningsperiode på 2 uger (14 dage) er påkrævet før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Alder ≥18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkedokument.
• ECOG ydeevne status 0-1.
• Child-Pugh A leverfunktion inden for 7 dage efter undersøgelsesregistrering.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadier mellemliggende (B) eller Avanceret (C) inden for 7 dage efter studieregistrering.
• Ingen tegn på signifikant portal hypertension.

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret i følgende laboratorieresultater opnået inden for 7 dage før undersøgelsesregistrering:

  • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • absolut lymfocyttal ≥500/mcL
  • blodplader ≥75.000/mcL uden transfusion
  • hæmoglobin ≥9 g/dL, transfusion tilladt at opfylde dette kriterium
  • total bilirubin ≤ 3 × institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × institutionel ULN
  • alkalisk fosfatase (ALP)
  • kreatinin ≤ 1,5 × institutionel ULN ELLER
  • estimeret kreatininclearance ≥50 ml/min/1,73 m2 (ifølge Cockcroft-Gault-formlen)
  • serumalbumin ≥2,8 g/dL
  • INR eller aPTT ≤2 × institutionel ULN for deltagere, der ikke modtager terapeutisk antikoagulering
  • Urinpind til proteinuri
• Resolution af enhver akut, klinisk signifikant behandlingsrelateret toksicitet fra tidligere behandling til grad ≤ 1 før studiestart, med undtagelse af alopeci.
• Ingen kendt HIV-infektion.

• Dokumenteret virologistatus for hepatitis B-virus (HBV), som bekræftet ved screening af HBV-serologitest inden for 28 dage før undersøgelsesregistrering.

  • For deltagere med tegn på kronisk HBV-infektion skal HBV-virusmængden være upåviselig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
  • For deltagere med aktiv HBV, HBV DNA
• Dokumenteret virologistatus for hepatitis C-virus (HCV), som bekræftet ved screening af HCV-serologitest inden for 28 dage før undersøgelsesregistrering.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge passende præventionsmetode(r) for at undgå graviditet i behandlingsperioden og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis af Atezolizumab eller 6 måneder efter den sidste dosis af Bevacizumab. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi, eller hysterektomi).
• WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 14 dage før studieregistrering.
• Kvinder må ikke amme.
• Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af Bevacizumab. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående systemisk terapi
• Forudgående stråling til området af leveren, som ville resultere i for høje doser til normalt væv på grund af overlapning af RT-felter, er ikke tilladt. Strålebehandling inden for 28 dage og abdominal/bækkenstrålebehandling inden for 60 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling er ikke tilladt. Undtagelse for palliativ strålebehandling af knoglelæsioner inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Forudgående selektiv intern strålebehandling (SIRT) eller hepatisk arteriel Yttrium-terapi til enhver tid.
• Direkte tumorforlængelse ind i maven, tolvfingertarmen, tyndtarmen eller tyktarmen.
• Ekstrahepatiske metastaser eller ondartede noder (der forstærkes med typiske træk ved HCC) > 2 cm, i summen af ​​maksimale diametre (f.eks. tilstedeværelse af en 2,4 cm metastatisk lymfeknude eller to 1,2 cm lungelæsioner).
• Kendt fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller bifænotypisk HCC.
• Historie om leptomingeal sygdom.
• GI-blødning inden for 6 måneder før studieregistrering.
• Metastatisk sygdom, der involverer større luftveje eller blodkar, eller centralt placerede mediastinale tumormasser (

• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Sjögren syndrom eller multipel sklerose, med følgende undtagelser:

  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

    • Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen
    • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
    • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af CT-scanning af brystet. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
• Aktiv tuberkulose.
• Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina.
• Betydelig vaskulær sygdom (f. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Større kirurgiske indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling er ikke tilladt. Abdominal kirurgi, abdominale indgreb eller betydelig abdominal traumatisk skade inden for 60 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling er ikke tilladt. Deltagere, der ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure, er ikke kvalificerede. Forventning af behov for et større kirurgisk indgreb under undersøgelsen bør genoverveje tilmeldingen.
• Anamnese med anden malignitet end HCC inden for 5 år før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f. 90 %), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ af livmoderhalsen, overfladisk blærekræft, ikke-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, duktalt carcinom in situ eller stadium I livmoderkræft.
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse.
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.
• Forudgående allogen stamkald eller solid organtransplantation.
• Klinisk signifikant blødning eller koagulationsrisiko, der kræver behandling.
• Anamnese med hæmotyse (≥2,5 ml lyserødt blod pr. episode) inden for 1 måned før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering).
• Aktuel eller nylig (inden for 10 dage før studiebehandlingens start) brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske (i modsætning til profylaktiske) formål. Profylaktisk antikoagulering for åbenhed af venøs adgang er tilladt, forudsat at midlernes aktivitet resulterer i INR
• Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, eksklusive placering af en vaskulær adgangsanordning, inden for 3 dage før den første dosis af Bevacizumab.
• Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Anamnese med intestinal obstruktion og/eller kliniske tegn eller symptomer på GI-obstruktion inklusive subokklusiv sygdom relateret til den underliggende sygdom eller krav om rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Deltagere med tegn/symptomer på sub-/okklusivt syndrom/intestinal obstruktion på tidspunktet for den første diagnose kan tilmeldes, hvis de havde modtaget definitiv (kirurgisk) behandling for symptomopløsningen.
• Anamnese med intraabdominal inflammatorisk proces inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive men ikke begrænset til mavesår, diverticulitis eller colitis.
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv mavesår eller gastritis, aktive blødende diateser eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
• Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under Atezolizumab-behandling eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis Atezolizumab. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist.) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Anamnese med alvorlige anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i Atezolizumab- eller Bevacizumab-formuleringen.
• Patienter med ubehandlede eller ufuldstændigt behandlede varicer med blødning eller høj risiko for blødning. Patienter skal gennemgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), og alle størrelser af varicer (små til store) skal vurderes og behandles i henhold til lokal standard for pleje før undersøgelsesregistrering. Patienter, der har gennemgået en EGD inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, behøver ikke at gentage proceduren.
• Moderat eller svær ascites.
• Bevis på abdominal fri luft, der ikke forklares ved paracentese eller nyligt kirurgisk indgreb.
• Alvorligt, ikke-helende eller frigørende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud.
• Anamnese med hepatisk encefalopati.
• Aktiv samtidig infektion af HBV og HCV. Deltagere med en historie med HCV-infektion, men som er negative for HCV-RNA ved PCR, vil blive betragtet som ikke-inficerede med HCV.
• Kendt historie med HIV-infektion.

• Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt fremadskridende metastaser i centralnervesystemet (CNS). Asymptomatiske patienter med CNS-metastaser, der nyligt er opdaget ved screening, er kvalificerede til undersøgelsen efter at have modtaget strålebehandling eller operation, uden at det er nødvendigt at gentage screening af hjernescanningen. Asymptomatiske patienter med behandlede CNS-læsioner er kvalificerede, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

  • Målbar sygdom, pr. RECIST v1.1, skal være til stede uden for CNS.
  • Deltageren har ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning.
  • Metastaser er begrænset til cerebellum eller den supratentoriale region (dvs. ingen metastaser til mellemhjernen, pons, medulla eller rygmarv).
  • Ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutning af CNS-styret behandling og påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
  • Deltageren har ikke gennemgået stereotaktisk strålebehandling inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, helhjernestrålebehandling inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, neurokirurgisk resektion inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandling) brug af aspirin (>325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, ticlopidin, clopidogrel og cilostazol.
• Kronisk daglig behandling med et ikke-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID) med undtagelse af daglig Aspirin 81 mg. Lejlighedsvis brug af NSAID'er til symptomatisk lindring af medicinske tilstande såsom hovedpine eller feber er tilladt.

• Ukontrolleret tumorrelateret smerte. Deltagere, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart.

  • Symptomatiske læsioner (f. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement, der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før indskrivning. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode.)
  • Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f. epidural metastaser, der i øjeblikket ikke er forbundet med rygmarvskompression) bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før tilmelding.
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere). Deltagere med indlagt katetre (f.eks. PleurX®) er tilladt.
• Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium >1,5 mmol/L, calcium >12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)
• Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin studiebehandling med følgende undtagelser:

  • Deltagere, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er berettiget til undersøgelsen.
  • Patienter, der fik mineralokortikoider (f. fludrocortison), kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma, eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
• Utilstrækkeligt kontrolleret arteriel hypertension (defineret som systolisk blodtryk (BP) ≥150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg), baseret på et gennemsnit på ≥ 3 BP-aflæsninger på ≥ 2 sessioner. Antihypertensiv terapi for at opnå disse parametre er tilladt.
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.