Atezolizumab+Bevacizumab+SBRT dans le CHC non résécable

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un diagnostic de carcinome hépatocellulaire (CHC) jugé inadapté à la résection chirurgicale, à la greffe ou à l'ablation par radiofréquence (RFA). Les participants peuvent avoir jusqu'à 5 lésions avec une dimension tumorale maximale totale < 20 cm, et aucune lésion > 15 cm. Le diagnostic peut être confirmé par au moins 1 critère listé ci-dessous :

  • Diagnostic histologiquement ou cytologiquement prouvé de HCC dans les 180 jours précédant l'inscription à l'étude.
  • Au moins 1 lésion solide du foie ou thrombus tumoral vasculaire (impliquant la veine porte, la VCI et/ou la veine hépatique) > 1 cm avec rehaussement artériel et lavage retardé au scanner ou à l'IRM multiphasique. L'évaluation par imagerie radiologique doit avoir lieu dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude.
  • Thrombose vasculaire rehaussée démontrant un rehaussement artériel et un lavage retardé de l'IRM multiphasique. L'évaluation par imagerie radiologique doit avoir lieu dans les 30 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm (≥ 2 cm) par radiographie pulmonaire ou ≥ 10 mm (≥ 1 cm) avec tomodensitométrie, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique. Voir la section 12 (Mesure de l'effet) pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Maladie extrahépatique de petit volume autorisée, définie comme
• Les participants peuvent avoir reçu une chimioembolisation transartérielle (TACE) ou des billes à élution médicamenteuse (DEB). Une période de sevrage de 2 semaines (14 jours) est nécessaire avant le début du traitement de l'étude.
• Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du document de consentement éclairé.
• Statut de performance ECOG 0-1.
• Child-Pugh Une fonction hépatique dans les 7 jours suivant l'inscription à l'étude.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stade Intermédiaire (B) ou Avancé (C) dans les 7 jours suivant l'inscription à l'étude.
• Aucun signe d'hypertension portale significative.

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie par les résultats de laboratoire suivants, obtenus dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
  • nombre absolu de lymphocytes ≥500/mcL
  • plaquettes ≥75 000/mcL sans transfusion
  • hémoglobine ≥9 g/dL, transfusion autorisée à répondre à ce critère
  • bilirubine totale ≤ 3 × limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × LSN institutionnelle
  • phosphatase alcaline (ALP)
  • créatinine ≤ 1,5 × LSN institutionnelle OU
  • clairance estimée de la créatinine ≥50 ml/min/1,73 m2 (selon la formule de Cockcroft-Gault)
  • albumine sérique ≥2,8 g/dL
  • INR ou aPTT ≤ 2 × LSN institutionnelle pour les participants ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique
  • Bandelette urinaire pour la protéinurie
• Résolution de toute toxicité aiguë liée au traitement, cliniquement significative, d'un traitement antérieur à un grade ≤ 1 avant l'entrée dans l'étude, à l'exception de l'alopécie.
• Pas d'infection à VIH connue.

• Statut virologique documenté du virus de l'hépatite B (VHB), confirmé par un test sérologique de dépistage du VHB dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude.

  • Pour les participants présentant des signes d'infection chronique par le VHB, la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
  • Pour les participants avec VHB actif, ADN du VHB
• Statut virologique documenté du virus de l'hépatite C (VHC), confirmé par un test sérologique de dépistage du VHC dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser une ou des méthodes de contraception appropriées pour éviter une grossesse pendant la période de traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose d'Atezolizumab ou 6 mois après la dernière dose de Bevacizumab. Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale, ou hystérectomie).
• WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Les femmes ne doivent pas allaiter.
• Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter d'utiliser toute méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de bevacizumab. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Traitement systémique antérieur
• L'irradiation préalable de la région du foie qui entraînerait des doses excessives aux tissus normaux en raison du chevauchement des champs RT n'est pas autorisée. La radiothérapie dans les 28 jours et la radiothérapie abdominale/pelvienne dans les 60 jours précédant le début du traitement à l'étude ne sont pas autorisées. Exception pour la radiothérapie palliative des lésions osseuses dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Préalable radiothérapie interne sélective (SIRT) ou thérapie artérielle hépatique à l'yttrium, à tout moment.
• Extension directe de la tumeur dans l'estomac, le duodénum, ​​l'intestin grêle ou le gros intestin.
• Métastases extrahépatiques ou ganglions malins (qui se rehaussent avec les caractéristiques typiques du CHC) > 2 cm, en somme des diamètres maximaux (par ex. présence d'un ganglion lymphatique métastatique de 2,4 cm ou de deux lésions pulmonaires de 1,2 cm).
• CHC fibrolamellaire connu, CHC sarcomatoïde ou CHC biphénotypique.
• Antécédents de maladie leptomingée.
• Saignement gastro-intestinal dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude.
• Maladie métastatique qui implique les voies respiratoires ou les vaisseaux sanguins majeurs, ou les masses tumorales médiastinales situées au centre (

• Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.

  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

    • L'éruption doit couvrir < 10 % de la surface corporelle
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
    • Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou puissants au cours des 12 derniers mois
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumonie d'origine médicamenteuse ou de pneumonie idiopathique, ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
• Tuberculose active.
• Maladie cardiovasculaire importante (telle que New York Heart Association Classe II ou maladie cardiaque plus grave, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, arythmie instable ou angor instable.
• Maladie vasculaire importante (par ex. anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
• Une intervention chirurgicale majeure, une biopsie ouverte ou une blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude ne sont pas autorisées. La chirurgie abdominale, les interventions abdominales ou les lésions traumatiques abdominales importantes dans les 60 jours précédant le début du traitement de l'étude ne sont pas autorisées. Les participants qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle procédure ne sont pas éligibles. L'anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude doit reconsidérer l'inscription.
• Antécédents de malignité autre que le CHC dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception des malignités avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par ex. 90 %), comme un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, un cancer superficiel de la vessie, un carcinome cutané autre que le mélanome, un cancer localisé de la prostate, un carcinome canalaire in situ ou un cancer de l'utérus de stade I.
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave.
• Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.
• Appel de tige allogénique antérieur ou transplantation d'organe solide.
• Risque de saignement ou de coagulation cliniquement significatif nécessitant un traitement.
• Antécédents d'hémoptysie (≥ 2,5 mL de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant le début du traitement à l'étude.
• Signe de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique).
• Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant le début du traitement de l'étude) d'anticoagulants oraux ou parentéraux à pleine dose ou d'agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques (par opposition à prophylactiques). L'anticoagulation prophylactique pour la perméabilité de l'accès veineux est autorisée à condition que l'activité des agents entraîne un INR
• Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 3 jours précédant la première dose de bevacizumab.
• Antécédents de fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne, de perforation gastro-intestinale (GI) ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
• Antécédents d'obstruction intestinale et/ou de signes ou symptômes cliniques d'obstruction gastro-intestinale, y compris une maladie sous-occlusive liée à la maladie sous-jacente ou à la nécessité d'une hydratation parentérale de routine, d'une nutrition parentérale ou d'une alimentation par sonde dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude. Les participants présentant des signes/symptômes de syndrome sous-/occlusif/obstruction intestinale au moment du diagnostic initial peuvent être inscrits s'ils ont reçu un traitement définitif (chirurgical) pour la résolution des symptômes.
• Antécédents de processus inflammatoire intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'ulcère peptique, la diverticulite ou la colite.
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, ulcère peptique actif ou gastrite, diathèse hémorragique active ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient conformité avec les exigences de l'étude ou compromettre la capacité du sujet à donner son consentement éclairé par écrit.
• Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant le traitement par Atezolizumab ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'Atezolizumab. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., Flu-Mist.) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Antécédents de réactions anaphylactiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
• Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'Atezolizumab ou de Bevacizumab.
• Patients présentant des varices non traitées ou incomplètement traitées avec saignement ou à haut risque de saignement. Les patients doivent subir une œsophagogastroduodénoscopie (EGD), et toutes les tailles de varices (petites à grandes) doivent être évaluées et traitées selon les normes de soins locales avant l'inscription à l'étude. Les patients qui ont subi une EGD dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude n'ont pas besoin de répéter la procédure.
• Ascite modérée ou sévère.
• Preuve d'air libre abdominal qui n'est pas expliqué par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente.
• Plaie grave, non cicatrisante ou déhiscente, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
• Antécédents d'encéphalopathie hépatique.
• Co-infection active du VHB et du VHC. Les participants ayant des antécédents d'infection par le VHC mais qui sont négatifs pour l'ARN du VHC par PCR seront considérés comme non infectés par le VHC.
• Antécédents connus d'infection par le VIH.

• Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active. Les patients asymptomatiques présentant des métastases du SNC nouvellement détectées lors du dépistage sont éligibles pour l'étude après avoir reçu une radiothérapie ou une intervention chirurgicale, sans qu'il soit nécessaire de répéter le scanner cérébral de dépistage. Les patients asymptomatiques présentant des lésions du SNC traitées sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

  • La maladie mesurable, selon RECIST v1.1, doit être présente en dehors du SNC.
  • Le participant n'a aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie de la moelle épinière.
  • Les métastases sont limitées au cervelet ou à la région supratentorielle (c'est-à-dire pas de métastases au niveau du mésencéphale, du pont, de la moelle épinière ou de la moelle épinière).
  • Aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé par le SNC et le début du traitement à l'étude.
  • - Le participant n'a pas subi de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude, de radiothérapie du cerveau entier dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude, de résection neurochirurgicale dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant la première dose du traitement à l'étude) d'aspirine (> 325 mg/jour) ou traitement par dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel et cilostazol.
• Traitement quotidien chronique par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à l'exception de l'Aspirine 81 mg par jour. L'utilisation occasionnelle d'AINS pour le soulagement symptomatique de conditions médicales telles que des maux de tête ou de la fièvre est autorisée.

• Douleur liée à la tumeur incontrôlée. Les participants nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude.

  • Lésions symptomatiques (par ex. les métastases osseuses ou les métastases provoquant un conflit nerveux se prêtant à une radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription. Les patients doivent être récupérés des effets des radiations. Il n'y a pas de période de récupération minimale requise.)
  • Lésions métastatiques asymptomatiques qui entraîneraient probablement des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires avec une croissance supplémentaire (par ex. métastase épidurale qui n'est pas actuellement associée à une compression de la moelle épinière) doit être envisagée pour un traitement loco-régional, le cas échéant, avant l'inscription.
• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment). Les participants avec des cathéters à demeure (par ex. PleurX®) sont autorisés.
• Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN)
• Traitement avec un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude.

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-α) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :

  • Les participants qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose ou une dose pulsée unique de médicaments immunosuppresseurs systémiques (par ex. 48 heures de corticoïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles à l'étude.
  • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (par ex. fludrocortisone), les corticostéroïdes pour la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou l'asthme, ou les corticostéroïdes à faible dose pour l'hypotension orthostatique ou l'insuffisance surrénalienne sont éligibles pour l'étude.
• Hypertension artérielle insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique (TA) ≥ 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg), sur la base d'une moyenne de ≥ 3 lectures de la PA sur ≥ 2 séances. Un traitement antihypertenseur pour atteindre ces paramètres est autorisé.
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.