Atezolizumab+Bevacizumab+SBRT vid inoperabel HCC

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha diagnosen hepatocellulärt karcinom (HCC) som bedöms vara olämplig för kirurgisk resektion, transplantation eller radiofrekvensablation (RFA). Deltagarna kan ha upp till 5 lesioner med en total maximal tumördimension på < 20 cm, och ingen lesion > 15 cm. Diagnosen kan bekräftas av minst 1 kriterier nedan:

  • Histologiskt eller cytologiskt bevisad diagnos av HCC inom 180 dagar före studieregistrering.
  • Minst 1 solid leverskada eller vaskulär tumörtrombus (inkluderande portalven, IVC och/eller leverven) > 1 cm med arteriell förstärkning och fördröjd tvättning på multifasisk CT eller MRT. Röntgenundersökning måste ske inom 28 dagar före studieregistrering.
  • Förstärkning av vaskulär trombos som visar arteriell förbättring och fördröjd utspolning av multifasisk MRI. Röntgenundersökning måste ske inom 30 dagar före studieregistrering.
• Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som ≥20 mm (≥2 cm) med röntgen av thorax eller som ≥10 mm (≥1 cm) med datortomografi, MRT eller bromsok genom klinisk undersökning. Se avsnitt 12 (Mätning av effekt) för utvärdering av mätbar sjukdom.
• Liten volym extrahepatisk sjukdom tillåten, definierad som
• Deltagarna kan ha fått transarteriell kemoembolisering (TACE) eller läkemedelseluerande pärlor (DEB). En tvättperiod på 2 veckor (14 dagar) krävs innan studiebehandlingen påbörjas.
• Ålder ≥18 år vid tidpunkten för undertecknande av informerat samtycke.
• ECOG prestandastatus 0-1.
• Child-Pugh En leverfunktion inom 7 dagar efter studieregistrering.
• Barcelona Clinic levercancer (BCLC) stadier Mellan (B) eller Avancerad (C) inom 7 dagar efter studieregistrering.
• Inga tecken på signifikant portal hypertoni.

• Deltagarna måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt följande laboratorieresultat, erhållna inom 7 dagar före studieregistrering:

  • absolut neutrofilantal ≥1 500/mcL
  • absolut lymfocytantal ≥500/mcL
  • trombocyter ≥75 000/mcL utan transfusion
  • hemoglobin ≥9 g/dL, transfusion fick uppfylla detta kriterium
  • total bilirubin ≤ 3 × institutionell övre normalgräns (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × institutionell ULN
  • alkaliskt fosfatas (ALP)
  • kreatinin ≤ 1,5 × institutionell ULN ELLER
  • uppskattat kreatininclearance ≥50 ml/min/1,73 m2 (enligt Cockcroft-Gault-formeln)
  • serumalbumin ≥2,8 g/dL
  • INR eller aPTT ≤2 × institutionell ULN för deltagare som inte får terapeutisk antikoagulering
  • Urinsticka för proteinuri
• Upplösning av eventuell akut, kliniskt signifikant behandlingsrelaterad toxicitet från tidigare behandling till grad ≤ 1 före studiestart, med undantag för alopeci.
• Ingen känd HIV-infektion.

• Dokumenterad virologistatus för hepatit B-virus (HBV), bekräftad genom screening av HBV-serologitest inom 28 dagar före studieregistrering.

  • För deltagare med tecken på kronisk HBV-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat.
  • För deltagare med aktiv HBV, HBV DNA
• Dokumenterad virologistatus för hepatit C-virus (HCV), bekräftad genom screening av HCV-serologitest inom 28 dagar före studieregistrering.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste gå med på att använda lämplig(a) preventivmetod(er) för att undvika graviditet under behandlingsperioden och i minst 5 månader efter den sista dosen av Atezolizumab eller 6 månader efter den sista dosen av Bevacizumab. En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarcheal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥ 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi, eller hysterektomi).
• WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 14 dagar före studieregistrering.
• Kvinnor får inte amma.
• Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att använda valfri preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av Bevacizumab. Män måste avstå från att donera spermier under samma period.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Tidigare systemisk terapi
• Tidigare strålning mot leverområdet som skulle resultera i för höga doser till normala vävnader på grund av överlappning av RT-fält är inte tillåten. Strålbehandling inom 28 dagar och buk/bäckenstrålning inom 60 dagar före påbörjad studiebehandling är inte tillåtna. Undantag för palliativ strålbehandling av benskador inom 7 dagar före påbörjad studiebehandling.
• Föregående selektiv intern strålbehandling (SIRT) eller leverarteriell Yttriumterapi, när som helst.
• Direkt tumörförlängning i magen, tolvfingertarmen, tunntarmen eller tjocktarmen.
• Extrahepatiska metastaser eller maligna noder (som förstärks med typiska egenskaper hos HCC) > 2 cm, i summan av maximala diametrar (t.ex. närvaro av en 2,4 cm metastaserande lymfkörtel eller två 1,2 cm lungskador).
• Känd fibrolamellär HCC, sarcomatoid HCC eller bifenotypisk HCC.
• Historik av leptomingeal sjukdom.
• GI-blödning inom 6 månader före studieregistrering.
• Metastaserande sjukdom som involverar stora luftvägar eller blodkärl, eller centralt belägna mediastinala tumörmassor (

• Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom eller multipel skleros, med följande undantag:

  • Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien.
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien.

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

    • Utslagen måste täcka < 10 % av kroppsytan
    • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider
    • Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna
• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.
• Aktiv tuberkulos.
• Signifikant kardiovaskulär sjukdom (såsom New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 3 månader före påbörjad studiebehandling, instabil arytmi eller instabil angina.
• Betydande vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer arteriell trombos) inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas.
• Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling är inte tillåtet. Bukkirurgi, bukinterventioner eller betydande buktraumatisk skada inom 60 dagar före påbörjad studiebehandling är inte tillåtna. Deltagare som inte har återhämtat sig från biverkningar av något sådant förfarande är inte berättigade. Förväntning om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studien bör ompröva inskrivningen.
• Andra maligniteter i anamnesen än HCC inom 5 år före screening, med undantag för maligniteter med en försumbar risk för metastasering eller död (t. 90 %), såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, ytlig blåscancer, icke-melanom hudkarcinom, lokaliserad prostatacancer, duktalt karcinom in situ eller stadium I livmodercancer.
• Allvarlig infektion inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation.
• Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade till studien.
• Tidigare allogen stamanrop eller solid organtransplantation.
• Kliniskt signifikant blödnings- eller koaguleringsrisk som kräver behandling.
• Anamnes med hemoptys (≥2,5 ml klarrött blod per episod) inom 1 månad innan studiebehandlingen påbörjas.
• Bevis på blödande diates eller signifikant koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering).
• Pågående eller nyligen (inom 10 dagar före studiebehandlingens start) användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia eller trombolytiska medel för terapeutiskt (i motsats till profylaktiskt) syfte. Profylaktisk antikoagulering för öppenhet av venös åtkomst är tillåten förutsatt att medlets aktivitet resulterar i INR
• Kärnbiopsi eller andra mindre kirurgiska ingrepp, exklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning, inom 3 dagar före den första dosen av Bevacizumab.
• Anamnes med buk- eller trakeesofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjades.
• Historik med tarmobstruktion och/eller kliniska tecken eller symtom på GI-obstruktion inklusive subocklusiv sjukdom relaterad till den underliggande sjukdomen eller krav på rutinmässig parenteral hydrering, parenteral näring eller sondmatning inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas. Deltagare med tecken/symtom på sub-/ocklusivt syndrom/tarmobstruktion vid tidpunkten för initial diagnos kan inkluderas om de hade fått definitiv (kirurgisk) behandling för symtomlösningen.
• Anamnes på intraabdominal inflammatorisk process inom 6 månader före påbörjad studiebehandling, inklusive men inte begränsat till magsår, divertikulit eller kolit.
• Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, aktiv magsår eller gastrit, aktiva blödningsdiateser eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnad av studiekrav eller äventyrar försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
• Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under behandling med Atezolizumab eller inom 5 månader efter den sista dosen av Atezolizumab. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist.) är levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Historik med allvarliga anafylaktiska reaktioner på chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i formuleringen Atezolizumab eller Bevacizumab.
• Patienter med obehandlade eller ofullständigt behandlade varicer med blödning eller hög risk för blödning. Patienter måste genomgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), och alla storlekar av varicer (små till stora) måste bedömas och behandlas enligt lokal standard för vård innan studieregistrering. Patienter som har genomgått en EGD inom 6 månader före påbörjad studiebehandling behöver inte upprepa proceduren.
• Måttlig eller svår ascites.
• Bevis på fri luft i buken som inte förklaras av paracentes eller nyligen kirurgiskt ingrepp.
• Allvarligt, icke-läkande eller lösande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur.
• Historik av hepatisk encefalopati.
• Aktiv samtidig infektion av HBV och HCV. Deltagare med en historia av HCV-infektion men som är negativa för HCV-RNA genom PCR kommer att anses vara icke-infekterade med HCV.
• Känd historia av HIV-infektion.

• Symtomatiska, obehandlade eller aktivt fortskridande metastaser från centrala nervsystemet (CNS). Asymtomatiska patienter med CNS-metastaser som nyligen upptäckts vid screening är berättigade till studien efter att ha fått strålbehandling eller kirurgi, utan att behöva upprepa screeningen av hjärnskanningen. Asymtomatiska patienter med behandlade CNS-lesioner är berättigade, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

  • Mätbar sjukdom, enligt RECIST v1.1, måste finnas utanför CNS.
  • Deltagaren har ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning.
  • Metastaser är begränsade till lillhjärnan eller den supratentoriala regionen (dvs. inga metastaser till mellanhjärnan, pons, medulla eller ryggmärg).
  • Inga tecken på interimistisk progression mellan avslutad CNS-inriktad terapi och påbörjande av studiebehandling.
  • Deltagaren har inte genomgått stereotaktisk strålbehandling inom 7 dagar före påbörjad studiebehandling, strålbehandling av hela hjärnan inom 14 dagar före påbörjad studiebehandling, neurokirurgisk resektion inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling.
• Pågående eller nyligen (inom 10 dagar efter första dosen av studiebehandlingen) användning av aspirin (>325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel och cilostazol.
• Kronisk daglig behandling med ett icke-steroidt antiinflammatoriskt läkemedel (NSAID) med undantag för daglig aspirin 81 mg. Enstaka användning av NSAID för symtomatisk lindring av medicinska tillstånd som huvudvärk eller feber är tillåten.

• Okontrollerad tumörrelaterad smärta. Deltagare som behöver smärtstillande medicin måste ha en stabil behandlingsplan vid studiestart.

  • Symtomatiska lesioner (t.ex. skelettmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan som är mottaglig för palliativ strålbehandling bör behandlas före inskrivningen. Patienterna bör återhämta sig från effekterna av strålning. Det finns ingen nödvändig minimiperiod för återhämtning.)
  • Asymtomatiska metastaserande lesioner som sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta med ytterligare tillväxt (t. epidural metastas som för närvarande inte är associerad med ryggmärgskompression) bör övervägas för lokoregional terapi om så är lämpligt före inskrivning.
• Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare). Deltagare med innestående katetrar (t.ex. PleurX®) är tillåtna.
• Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium >1,5 mmol/L, kalcium >12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN)
• Behandling med undersökningsterapi inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 [IL-2]) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas.

• Behandling med systemiskt immunsuppressiv läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-TNF-α-medel) inom 2 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering studiebehandling, med följande undantag:

  • Deltagare som fick akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångspulsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för kontrastallergi) är berättigade till studien.
  • Patienter som fick mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien.
• Otillräckligt kontrollerad arteriell hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck (BP) ≥150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg), baserat på ett genomsnitt av ≥ 3 BP-avläsningar vid ≥ 2 sessioner. Antihypertensiv terapi för att uppnå dessa parametrar är tillåten.
• Tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati.