Atetsolitsumabi+bevasitsumabi+SBRT ei-leikkauskelpoisessa HCC:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava diagnoosi hepatosellulaarisesta karsinoomasta (HCC), jota ei pidetä sopivana kirurgiseen resektioon, siirtoon tai radiotaajuusablaatioon (RFA). Osallistujilla voi olla enintään 5 leesiota, joiden kasvaimen kokonaismitta on < 20 cm, eikä yksikään leesio yli 15 cm. Diagnoosi voidaan vahvistaa ainakin yhdellä alla luetellulla kriteerillä:

  • Histologisesti tai sytologisesti todistettu HCC-diagnoosi 180 päivän sisällä ennen tutkimuksen rekisteröintiä.
  • Vähintään 1 kiinteä maksavaurio tai verisuonten kasvaintukos (johon liittyy porttilaskimo, IVC ja/tai maksalaskimo) > 1 cm, valtimon vahvistuminen ja viivästynyt huuhtoutuminen monivaiheisessa TT- tai magneettikuvauksessa. Radiologisen kuvantamisen arvioinnin tulee tapahtua 28 päivän kuluessa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
  • Verisuonitromboosin tehostaminen, mikä osoittaa valtimoiden paranemista ja monivaiheisen MRI:n viivästyneen huuhtoutumisen. Radiologisen kuvantamisen arviointi on suoritettava 30 päivän kuluessa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) ≥20 mm (≥2 cm) rintakehän röntgenkuva tai ≥10 mm (≥1 cm) TT-skannauksella, MRI:llä tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen perusteella. Katso jakso 12 (Vaikuttamisen mittaaminen) mitattavissa olevan taudin arvioimiseksi.
• Pienikokoinen ekstrahepaattinen sairaus sallittu, määriteltynä
• Osallistujat ovat saattaneet saada transarteriaalista kemoembolisaatiota (TACE) tai lääkettä eluoivia helmiä (DEB). Ennen tutkimushoidon aloittamista vaaditaan 2 viikon (14 päivän) huuhtoutumisjakso.
• Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumusasiakirjan allekirjoitushetkellä.
• ECOG-suorituskykytila ​​0-1.
• Child-Pugh A maksan toiminta 7 päivän sisällä tutkimuksen rekisteröinnistä.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) -vaiheessa keskitaso (B) tai edistynyt (C) 7 päivän sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta.
• Ei todisteita merkittävästä portaalihypertensiosta.

• Osallistujilla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta siten kuin seuraavat laboratoriotulokset on saatu 7 päivää ennen tutkimukseen rekisteröintiä:

  • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/mcL
  • absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥500/mcL
  • verihiutaleet ≥75 000/mcL ilman verensiirtoa
  • hemoglobiini ≥9 g/dl, verensiirron sallittiin täyttää tämä kriteeri
  • kokonaisbilirubiini ≤ 3 × normaalin yläraja (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × laitoksen ULN
  • alkalinen fosfataasi (ALP)
  • kreatiniini ≤ 1,5 × laitoksen ULN TAI
  • arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min/1,73 m2 (Cockcroft-Gault-kaavan mukaan)
  • seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl
  • INR tai aPTT ≤2 × laitoksen ULN osallistujille, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota
  • Virtsan mittatikku proteinuriaan
• Akuutin, kliinisesti merkittävän hoitoon liittyvän toksisuuden selvittäminen aikaisemmasta hoidosta asteeseen ≤ 1 ennen tutkimukseen tuloa, lukuun ottamatta hiustenlähtöä.
• Ei tunnettua HIV-infektiota.

• Hepatiitti B -viruksen (HBV) dokumentoitu virologinen tila, joka on vahvistettu HBV-serologisella seulontatestillä 28 päivää ennen tutkimukseen rekisteröintiä.

  • Jos osallistujalla on merkkejä kroonisesta HBV-infektiosta, HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista.
  • Osallistujille, joilla on aktiivinen HBV, HBV DNA
• Hepatiitti C -viruksen (HCV) dokumentoitu virologinen tila, joka on vahvistettu HCV-serologisella seulontatestillä 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen rekisteröintiä.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on suostuttava käyttämään asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä raskauden välttämiseksi hoitojakson aikana ja vähintään 5 kuukautta viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen tai 6 kuukautta viimeisen bevasitsumabiannoksen jälkeen. Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 kuukautta jatkuvaa kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (kahdenpuoleinen munanjohtimien ligatointi, molemminpuolinen munanjohdinpoisto, tai kohdunpoisto).
• WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava yksikkö HCG:tä) 14 päivän kuluessa ennen tutkimukseen rekisteröintiä.
• Naiset eivät saa imettää.
• Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on suostuttava käyttämään mitä tahansa ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa hoitojakson aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen bevasitsumabiannoksen jälkeen. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisempi systeeminen hoito
• Aiempi säteilytys maksan alueelle, joka johtaisi liiallisiin annoksiin normaaleille kudoksille RT-kenttien päällekkäisyyden vuoksi, ei ole sallittua. Sädehoitoa 28 päivän sisällä ja vatsan/lantion alueen sädehoitoa 60 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista ei sallita. Poikkeus luuvaurioiden palliatiiviselle sädehoidolle 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Aikaisempi selektiivinen sisäinen sädehoito (SIRT) tai maksavaltimon yttriumhoito milloin tahansa.
• Suora kasvaimen leviäminen mahalaukkuun, pohjukaissuoleen, ohutsuoleen tai paksusuoleen.
• Ekstrahepaattiset etäpesäkkeet tai pahanlaatuiset solmut (jotka lisääntyvät HCC:n tyypillisillä piirteillä) > 2 cm, maksimihalkaisijoiden summana (esim. yksi 2,4 cm:n metastaattinen imusolmuke tai kaksi 1,2 cm:n keuhkovauriota).
• Tunnettu fibrolamellaarinen HCC, sarkomatoidinen HCC tai bifenotyyppinen HCC.
• Leptomingeaalisen taudin historia.
• GI-vuoto 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen rekisteröitymistä.
• Metastaattinen sairaus, johon liittyy suuria hengitysteitä tai verisuonia tai keskeisesti sijaitsevia välikarsinakasvainmassoja (

• Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunivajaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi seuraavin poikkeuksin:

  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia.
  • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.

  • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat eivät ole mukana), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

    • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta
    • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja
    • Psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja vaativia akuutteja pahenemisvaiheita ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, järjestäytynyt keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttö aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän CT-skannauksessa. Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu.
• Aktiivinen tuberkuloosi.
• Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö) 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris.
• Merkittävä verisuonisairaus (esim. aortan aneurysma, joka vaatii kirurgista korjausta tai äskettäinen ääreisvaltimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista ei ole sallittua. Vatsaleikkaus, vatsan interventiot tai merkittävä vatsan traumaattinen vamma 60 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista ei ole sallittua. Osallistujat, jotka eivät ole toipuneet minkään tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista, eivät ole tukikelpoisia. Ennakoitaessa suuren kirurgisen toimenpiteen tarvetta tutkimuksen aikana, on harkittava uudelleen ilmoittautumista.
• Anamneesissa muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin HCC 5 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joiden etäpesäkkeiden tai kuoleman riski on merkityksetön (esim. 90 %), kuten riittävästi hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ, pinnallinen virtsarakon syöpä, ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, duktaalinen karsinooma in situ tai I vaiheen kohdun syöpä.
• Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi.
• Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), voivat osallistua tutkimukseen.
• Aikaisempi allogeeninen kantakutsu tai kiinteä elinsiirto.
• Hoitoa vaativa kliinisesti merkittävä verenvuoto- tai hyytymisriski.
• Aiempi hemoptyysi (≥ 2,5 ml kirkkaan punaista verta jaksoa kohti) kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Todisteet verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta (terapeuttisen antikoagulantin puuttuessa).
• Nykyinen tai äskettäin (10 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista) täysiannosten oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien tai trombolyyttisten aineiden käyttö terapeuttiseen (eikä profylaktiseen) tarkoitukseen. Ennaltaehkäisevä antikoagulaatio laskimoon pääsyn välttämiseksi on sallittua edellyttäen, että aineiden aktiivisuus johtaa INR-arvoon
• Ydinbiopsia tai muu pieni kirurginen toimenpide, lukuun ottamatta verisuonitukilaitteen sijoittamista, 3 päivän sisällä ennen ensimmäistä bevasitsumabiannosta.
• Aiempi vatsan tai henkitorven fisteli, maha-suolikanavan (GI) perforaatio tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Suolistotukos ja/tai GI-tukoksen kliiniset merkit tai oireet, mukaan lukien perussairauteen liittyvä subokklusiivinen sairaus tai vaatimus rutiininomaisesta parenteraalisesta nesteytyksestä, parenteraalisesta ravinnosta tai letkuruokinnasta 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Osallistujat, joilla on sub-/okklusiivisen oireyhtymän/suolitukoksen merkkejä/oireita alkuperäisen diagnoosin yhteydessä, voidaan ottaa mukaan, jos he olivat saaneet lopullista (kirurgista) hoitoa oireiden häviämiseksi.
• Anamneesissa vatsansisäinen tulehdusprosessi 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mahahaava, divertikuliitti tai koliitti.
• Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, aktiivinen peptinen haavasairaus tai gastriitti, aktiivinen verenvuotodiateesi tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattaminen tai vaarantaa tutkittavan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
• Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakoitaessa atetsolitsumabihoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen. Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist.) ovat eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
• Aiemmat vakavat anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille.
• Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabi- tai bevasitsumabivalmisteen aineosalle.
• Potilaat, joilla on hoitamaton tai epätäydellisesti hoidettu suonikohju, johon liittyy verenvuotoa tai suuri verenvuotoriski. Potilaille on tehtävä esophagogastroduodenoscopy (EGD), ja kaikenkokoiset suonikohjut (pienistä suuriin) on arvioitava ja hoidettava paikallisen hoitostandardin mukaisesti ennen tutkimukseen rekisteröintiä. Potilaiden, joille on tehty EGD 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, ei tarvitse toistaa toimenpidettä.
• Keskivaikea tai vaikea askites.
• Todisteet vatsan vapaasta ilmasta, jota ei selitä paracenteesi tai äskettäinen kirurginen toimenpide.
• Vakava, ei-parantuva tai irtoava haava, aktiivinen haava tai hoitamaton luunmurtuma.
• Maksan enkefalopatian historia.
• Aktiivinen HBV- ja HCV-yhteisinfektio. Osallistujat, joilla on ollut HCV-infektio, mutta jotka ovat negatiivisia HCV RNA:lle PCR:n perusteella, katsotaan ei-infektoituneiksi HCV:llä.
• Tunnettu HIV-infektio.

• Oireiset, hoitamattomat tai aktiivisesti etenevät keskushermoston etäpesäkkeet. Oireettomat potilaat, joilla on äskettäin seulonnassa havaittuja keskushermoston etäpesäkkeitä, voivat osallistua tutkimukseen sädehoidon tai leikkauksen jälkeen, eikä seulontaaivokuvausta tarvitse toistaa. Oireettomat potilaat, joilla on hoidettuja keskushermostovaurioita, ovat kelvollisia, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

  • Mitattavissa olevan sairauden RECIST v1.1:n mukaan on oltava keskushermoston ulkopuolella.
  • Osallistujalla ei ole aiemmin ollut kallonsisäistä verenvuotoa tai selkäytimen verenvuotoa.
  • Metastaasit rajoittuvat pikkuaivoon tai supratentoriaaliseen alueeseen (ts. ei etäpesäkkeitä väliaivoissa, sillissä, ydinytimessä tai selkäytimessä).
  • Ei näyttöä väliaikaisesta etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja tutkimushoidon aloittamisen välillä.
  • Osallistuja ei ole saanut stereotaktista sädehoitoa 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista, kokoaivojen sädehoitoa 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista, neurokirurgista resektiota 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Nykyinen tai äskettäinen (10 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta) aspiriinin (> 325 mg/vrk) käyttö tai hoito dipyramidolilla, tiklopidiinilla, klopidogreelilla ja silostatsolilla.
• Krooninen päivittäinen hoito ei-steroidisella tulehduskipulääkkeellä (NSAID) lukuun ottamatta päivittäistä 81 mg aspiriinia. Tulehduskipulääkkeiden ajoittainen käyttö sairauksien, kuten päänsäryn tai kuumeen, oireenmukaiseen lievitykseen on sallittua.

• Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu. Kipulääkitystä tarvitsevien osallistujien on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan.

  • Oireiset leesiot (esim. luun etäpesäkkeet tai etäpesäkkeet, jotka aiheuttavat hermovaurioita, jotka ovat soveltuvia palliatiiviseen sädehoitoon, tulee hoitaa ennen osallistumista. Potilaiden tulee toipua säteilyn vaikutuksista. Vähimmäispalautusaikaa ei vaadita.)
  • Oireettomia metastaattisia vaurioita, jotka todennäköisesti aiheuttaisivat toiminnallisia puutteita tai hallitsematonta kipua lisäkasvun myötä (esim. epiduraaliset etäpesäkkeet, jotka eivät tällä hetkellä liity selkäytimen kompressioon), tulee harkita paikallista hoitoa tarvittaessa ennen osallistumista.
• Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin). Osallistujat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX®) ovat sallittuja.
• Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN)
• Hoito tutkimushoidolla 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista.

• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-α-aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarpeen ennakointi aikana tutkimushoito seuraavin poikkeuksin:

  • Osallistujat, jotka saivat akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annoksena systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja varjoaineallergian hoitoon) ovat kelvollisia tutkimukseen.
  • Potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisoni), kortikosteroidit kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden (COPD) tai astman hoitoon tai pieniannoksiset kortikosteroidit ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon ovat kelvollisia.
• Riittämättömästi hallinnassa oleva valtimoverenpaine (määritelty systoliseksi verenpaineeksi (BP) ≥ 150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg), joka perustuu ≥ 3 verenpaineen keskiarvoon ≥ 2 käyttökerralla. Hypertensiivinen hoito näiden parametrien saavuttamiseksi on sallittua.
• Aiempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia.