Atezolizumab+Bevacizumab+SBRT bei inoperablem HCC

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen die Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) haben, das als ungeeignet für eine chirurgische Resektion, Transplantation oder Hochfrequenzablation (RFA) erachtet wird. Die Teilnehmer können bis zu 5 Läsionen mit einer maximalen Gesamttumorgröße von < 20 cm und keine Läsion > 15 cm haben. Die Diagnose kann durch mindestens 1 der unten aufgeführten Kriterien bestätigt werden:

  • Histologisch oder zytologisch gesicherte Diagnose eines HCC innerhalb von 180 Tagen vor Studienregistrierung.
  • Mindestens 1 solide Leberläsion oder vaskulärer Tumorthrombus (mit Pfortader, IVC und/oder Lebervene) > 1 cm mit arterieller Verstärkung und verzögerter Auswaschung im Multiphasen-CT oder MRT. Die radiologische Bildgebungsbewertung muss innerhalb von 28 Tagen vor der Studienregistrierung erfolgen.
  • Anreichernde vaskuläre Thrombose mit arterieller Anreicherung und verzögerter Auswaschung in der multiphasischen MRT. Die radiologische Bildgebungsbewertung muss innerhalb von 30 Tagen vor der Studienregistrierung erfolgen.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm (≥ 2 cm) genau gemessen werden kann Thorax-Röntgen oder als ≥10 mm (≥1 cm) mit CT-Scan, MRT oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung. Siehe Abschnitt 12 (Messung der Wirkung) für die Bewertung einer messbaren Erkrankung.
• Kleinvolumige extrahepatische Erkrankung erlaubt, definiert als
• Die Teilnehmer haben möglicherweise eine transarterielle Chemoembolisation (TACE) oder Drug Eluting Beads (DEB) erhalten. Vor Beginn der Studienbehandlung ist eine Auswaschphase von 2 Wochen (14 Tagen) erforderlich.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1.
• Child-Pugh Eine Leberfunktion innerhalb von 7 Tagen nach Studienregistrierung.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stuft Intermediate (B) oder Advanced (C) innerhalb von 7 Tagen nach Registrierung der Studie ein.
• Kein Hinweis auf signifikante portale Hypertension.

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie in den folgenden Laborergebnissen definiert, die innerhalb von 7 Tagen vor der Studienregistrierung erhalten wurden:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • absolute Lymphozytenzahl ≥500/μl
  • Blutplättchen ≥75.000/μl ohne Transfusion
  • Hämoglobin ≥9 g/dl, Transfusion erlaubt, um dieses Kriterium zu erfüllen
  • Gesamtbilirubin ≤ 3 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × institutionelle ULN
  • Alkalische Phosphatase (ALP)
  • Kreatinin ≤ 1,5 × institutioneller ULN OR
  • geschätzte Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min/1,73 m2 (nach Cockcroft-Gault-Formel)
  • Serumalbumin ≥2,8 g/dl
  • INR oder aPTT ≤2 × institutionelle ULN für Teilnehmer, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten
  • Urinmessstab für Proteinurie
• Abklingen jeglicher akuter, klinisch signifikanter behandlungsbedingter Toxizität von einer vorherigen Therapie auf Grad ≤ 1 vor Studieneintritt, mit Ausnahme von Alopezie.
• Keine bekannte HIV-Infektion.

• Dokumentierter Virologiestatus des Hepatitis-B-Virus (HBV), bestätigt durch Screening-HBV-Serologietest innerhalb von 28 Tagen vor Studienregistrierung.

  • Bei Teilnehmern mit Hinweis auf eine chronische HBV-Infektion darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein.
  • Für Teilnehmer mit aktivem HBV, HBV-DNA
• Dokumentierter Virologiestatus des Hepatitis-C-Virus (HCV), bestätigt durch Screening-HCV-Serologietest innerhalb von 28 Tagen vor Studienregistrierung.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen sich damit einverstanden erklären, während der Behandlungsphase und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab oder 6 Monate nach der letzten Dosis von Bevacizumab geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 Monate ununterbrochen Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie, oder Hysterektomie).
• WOCBP muss innerhalb von 14 Tagen vor Studienregistrierung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten von HCG) aufweisen.
• Frauen dürfen nicht stillen.
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Bevacizumab-Dosis jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anzuwenden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Vorherige systemische Therapie
• Eine vorherige Bestrahlung der Leberregion, die aufgrund der Überlappung von RT-Feldern zu übermäßigen Dosen für normales Gewebe führen würde, ist nicht zulässig. Eine Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen und eine Strahlentherapie des Abdomens/Beckens innerhalb von 60 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung sind nicht zulässig. Ausnahme für palliative Strahlentherapie bei Knochenläsionen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Vorherige selektive interne Strahlentherapie (SIRT) oder hepatische arterielle Yttriumtherapie, jederzeit.
• Direkte Ausbreitung des Tumors in den Magen, Zwölffingerdarm, Dünndarm oder Dickdarm.
• Extrahepatische Metastasen oder maligne Knoten (die mit typischen Merkmalen des HCC zunehmen) > 2 cm, in Summe der maximalen Durchmesser (z. Vorhandensein eines 2,4 cm großen metastatischen Lymphknotens oder zweier 1,2 cm großer Lungenläsionen).
• Bekanntes fibrolamelläres HCC, sarkomatoides HCC oder biphänotypisches HCC.
• Geschichte der letomingealen Krankheit.
• GI-Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Studienregistrierung.
• Metastasierende Erkrankung, die große Atemwege oder Blutgefäße oder zentral gelegene mediastinale Tumormassen betrifft (

• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom , oder Multiple Sklerose, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.

  • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
    • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Aktive Tuberkulose.
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris.
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
• Größere chirurgische Eingriffe, offene Biopsien oder signifikante traumatische Verletzungen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung sind nicht zulässig. Bauchoperationen, Baucheingriffe oder signifikante traumatische Bauchverletzungen innerhalb von 60 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung sind nicht erlaubt. Teilnehmer, die sich von den Nebenwirkungen eines solchen Verfahrens nicht erholt haben, sind nicht teilnahmeberechtigt. Die Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie sollte die Aufnahme überdenken.
• Anamnestisch andere bösartige Erkrankungen als HCC innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von bösartigen Erkrankungen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. 90%), wie adäquat behandeltes Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, oberflächlicher Blasenkrebs, nicht-melanozytäres Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I.
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet.
• Vorheriger allogener Stammzellen-Call oder Transplantation solider Organe.
• Klinisch signifikantes Blutungs- oder Gerinnungsrisiko, das eine Behandlung erfordert.
• Hämoptyse in der Anamnese (≥ 2,5 ml hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor Beginn der Studienbehandlung.
• Anzeichen einer blutenden Diathese oder einer signifikanten Koagulopathie (ohne therapeutische Antikoagulation).
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen (im Gegensatz zu prophylaktischen) Zwecken. Eine prophylaktische Antikoagulation zur Durchgängigkeit des venösen Zugangs ist erlaubt, sofern die Aktivität der Wirkstoffe INR ergibt
• Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, mit Ausnahme der Platzierung eines Gefäßzugangsinstruments, innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis von Bevacizumab.
• Anamnese von abdominaler oder tracheoösophagealer Fistel, gastrointestinaler (GI) Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
• Vorgeschichte von Darmverschluss und / oder klinischen Anzeichen oder Symptomen von GI-Verschluss, einschließlich subokklusiver Erkrankung im Zusammenhang mit der Grunderkrankung oder Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr, parenteralen Ernährung oder Sondenernährung innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung. Teilnehmer mit Anzeichen/Symptomen eines sub-/okklusiven Syndroms/Darmverschlusses zum Zeitpunkt der Erstdiagnose können aufgenommen werden, wenn sie eine endgültige (chirurgische) Behandlung zur Beseitigung der Symptome erhalten haben.
• Vorgeschichte eines intraabdominellen Entzündungsprozesses innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Magengeschwüre, Divertikulitis oder Kolitis.
• Alle anderen Erkrankungen, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Blutungsdiathesen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die einschränken würden Einhaltung der Studienanforderungen oder Beeinträchtigung der Fähigkeit des Probanden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Behandlung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtlicher Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Atezolizumab-Behandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Atezolizumab-Dosis. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist.) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Vorgeschichte schwerer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab- oder Bevacizumab-Formulierung.
• Patienten mit unbehandelten oder unvollständig behandelten Varizen mit Blutungen oder hohem Blutungsrisiko. Die Patienten müssen sich einer Ösophagogastroduodenoskopie (EGD) unterziehen, und alle Größen von Varizen (klein bis groß) müssen vor der Studienregistrierung gemäß dem lokalen Behandlungsstandard beurteilt und behandelt werden. Patienten, die sich innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung einer EGD unterzogen haben, müssen das Verfahren nicht wiederholen.
• Mittelschwerer oder schwerer Aszites.
• Nachweis von abdominaler freier Luft, die nicht durch Parazentese oder einen kürzlich durchgeführten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann.
• Schwere, nicht heilende oder dehiszierende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch.
• Geschichte der hepatischen Enzephalopathie.
• Aktive Co-Infektion von HBV und HCV. Teilnehmer mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte, die jedoch durch PCR negativ auf HCV-RNA sind, gelten als nicht mit HCV infiziert.
• Bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion.

• Symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). Asymptomatische Patienten mit ZNS-Metastasen, die beim Screening neu entdeckt wurden, kommen nach Strahlentherapie oder Operation für die Studie in Frage, ohne dass der Screening-Gehirnscan wiederholt werden muss. Asymptomatische Patienten mit behandelten ZNS-Läsionen sind förderfähig, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 muss außerhalb des ZNS vorliegen.
  • Der Teilnehmer hat keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen.
  • Metastasen sind auf das Kleinhirn oder die supratentorielle Region (d. h. keine Metastasen im Mittelhirn, Pons, Medulla oder Rückenmark).
  • Kein Hinweis auf zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie und Beginn der Studienbehandlung.
  • Der Teilnehmer hat sich innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner stereotaktischen Strahlentherapie, innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einer Ganzhirn-Strahlentherapie, innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner neurochirurgischen Resektion unterzogen.
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung) Verwendung von Aspirin (> 325 mg / Tag) oder Behandlung mit Dipyramidol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol.
• Chronische tägliche Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAID) mit Ausnahme von täglich 81 mg Aspirin. Die gelegentliche Anwendung von NSAIDs zur symptomatischen Linderung von Erkrankungen wie Kopfschmerzen oder Fieber ist erlaubt.

• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen. Teilnehmer, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt ein stabiles Regime haben.

  • Symptomatische Läsionen (z. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen und für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Aufnahme behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Wirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine erforderliche Mindestwiederherstellungszeit.)
  • Asymptomatische metastatische Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. Epiduralmetastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression in Verbindung gebracht werden) sollten gegebenenfalls vor der Aufnahme für eine lokoregionale Therapie in Betracht gezogen werden.
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Teilnehmer mit Verweilkathetern (z. PleurX®) sind erlaubt.
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium >1,5 mmol/l, Kalzium >12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)
• Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.

• Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-α-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

  • Teilnehmer, die akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikamente oder eine einmalige Impulsdosis systemischer immunsuppressiver Medikamente (z. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) sind für die Studie geeignet.
  • Patienten, die Mineralokortikoide (z. Fludrocortison), Kortikosteroide bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide bei orthostatischer Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz sind für die Studie geeignet.
• Unzureichend kontrollierte arterielle Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck (BD) ≥ 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg), basierend auf durchschnittlich ≥ 3 Blutdruckmessungen in ≥ 2 Sitzungen. Eine antihypertensive Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist zulässig.
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.