Atezolizumab+Bevacizumab+SBRT en CHC irresecable

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener un diagnóstico de carcinoma hepatocelular (HCC) que se considere inadecuado para la resección quirúrgica, el trasplante o la ablación por radiofrecuencia (RFA). Los participantes pueden tener hasta 5 lesiones con una dimensión tumoral máxima total de < 20 cm y ninguna lesión > 15 cm. El diagnóstico puede ser confirmado por al menos 1 de los criterios enumerados a continuación:

  • Diagnóstico de CHC probado histológica o citológicamente dentro de los 180 días anteriores al registro del estudio.
  • Al menos 1 lesión hepática sólida o trombo tumoral vascular (que afecta la vena porta, la VCI y/o la vena hepática) > 1 cm con realce arterial y lavado tardío en la TC o la RM multifásica. La evaluación de imágenes radiológicas debe ocurrir dentro de los 28 días anteriores al registro del estudio.
  • Realce de la trombosis vascular que demuestra realce arterial y retraso en el lavado de la resonancia magnética multifásica. La evaluación de imágenes radiológicas debe ocurrir dentro de los 30 días anteriores al registro del estudio.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como ≥20 mm (≥2 cm) por radiografía de tórax o como ≥10 mm (≥1 cm) con tomografía computarizada, resonancia magnética o calibradores por examen clínico. Consulte la Sección 12 (Medición del efecto) para la evaluación de la enfermedad medible.
• Enfermedad extrahepática de pequeño volumen permitida, definida como
• Los participantes pueden haber recibido quimioembolización transarterial (TACE) o microesferas liberadoras de fármacos (DEB). Se requiere un período de lavado de 2 semanas (14 días) antes de iniciar el tratamiento del estudio.
• Edad ≥18 años al momento de firmar el documento de consentimiento informado.
• Estado funcional ECOG 0-1.
• Función hepática Child-Pugh A dentro de los 7 días posteriores al registro en el estudio.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) estadios Intermedio (B) o Avanzado (C) dentro de los 7 días posteriores al registro en el estudio.
• Sin evidencia de hipertensión portal significativa.

• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula según se define en los siguientes resultados de laboratorio, obtenidos dentro de los 7 días anteriores al registro en el estudio:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • recuento absoluto de linfocitos ≥500/mcL
  • plaquetas ≥75.000/mcL sin transfusión
  • hemoglobina ≥9 g/dL, transfusión permitida para cumplir con este criterio
  • bilirrubina total ≤ 3 × límite superior normal institucional (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × ULN institucional
  • fosfatasa alcalina (ALP)
  • creatinina ≤ 1,5 × ULN institucional O
  • aclaramiento de creatinina estimado ≥50 ml/min/1,73 m2 (según la fórmula de Cockcroft-Gault)
  • albúmina sérica ≥2,8 g/dl
  • INR o aPTT ≤2 × ULN institucional para participantes que no reciben anticoagulación terapéutica
  • Tira reactiva de orina para proteinuria
• Resolución de cualquier toxicidad aguda relacionada con el tratamiento clínicamente significativa de la terapia previa a Grado ≤ 1 antes del ingreso al estudio, con la excepción de la alopecia.
• Sin infección por VIH conocida.

• Estado virológico documentado del virus de la hepatitis B (VHB), según lo confirmado por la prueba de serología del VHB dentro de los 28 días anteriores al registro del estudio.

  • Para los participantes con evidencia de infección crónica por VHB, la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
  • Para participantes con VHB activo, ADN del VHB
• Estado virológico documentado del virus de la hepatitis C (VHC), según lo confirmado por la prueba de serología del VHC dentro de los 28 días anteriores al registro del estudio.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar usar métodos anticonceptivos apropiados para evitar el embarazo durante el período de tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis de atezolizumab o 6 meses después de la última dosis de bevacizumab. Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (ligadura de trompas bilateral, ovariectomía bilateral, o histerectomía).
• La WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de los 14 días anteriores al registro en el estudio.
• Las mujeres no deben estar amamantando.
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de Bevacizumab. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Terapia sistémica previa
• No se permite la radiación previa a la región del hígado que daría lugar a dosis excesivas a los tejidos normales debido a la superposición de los campos de RT. No se permite la radioterapia dentro de los 28 días ni la radioterapia abdominal/pélvica dentro de los 60 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Excepción para la radioterapia paliativa de lesiones óseas dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Radioterapia interna selectiva previa (SIRT) o terapia con Itrio arterial hepática, en cualquier momento.
• Extensión tumoral directa al estómago, duodeno, intestino delgado o intestino grueso.
• Metástasis extrahepáticas o ganglios malignos (que realzan con las características típicas del CHC) > 2 cm, en suma de diámetros máximos (p. presencia de un ganglio linfático metastásico de 2,4 cm o dos lesiones pulmonares de 1,2 cm).
• CHC fibrolamelar conocido, CHC sarcomatoide o CHC bifenotípico.
• Antecedentes de enfermedad leptomíngea.
• Sangrado gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores al registro en el estudio.
• Enfermedad metastásica que afecta a las principales vías respiratorias o vasos sanguíneos, o masas tumorales mediastínicas de ubicación central (

• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

    • La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal
    • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
    • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Tuberculosis activa.
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase II o mayor de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable.
• Enfermedad vascular importante (p. aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• No se permiten procedimientos quirúrgicos mayores, biopsias abiertas o lesiones traumáticas significativas dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. No se permiten cirugías abdominales, intervenciones abdominales o lesiones traumáticas abdominales significativas dentro de los 60 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los participantes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento no son elegibles. La anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio debe reconsiderar la inscripción.
• Antecedentes de neoplasias malignas distintas de CHC en los 5 años anteriores a la selección, con la excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. 90%), como el carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, el cáncer de vejiga superficial, el carcinoma de piel no melanoma, el cáncer de próstata localizado, el carcinoma ductal in situ o el cáncer de útero en estadio I.
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
• Llamada previa de tallo alogénico o trasplante de órgano sólido.
• Riesgo de sangrado o coagulación clínicamente significativo que requiere tratamiento.
• Antecedentes de hemoptisis (≥2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior al inicio del tratamiento del estudio.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica).
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio) de anticoagulantes orales o parenterales de dosis completa o agentes trombolíticos con fines terapéuticos (en oposición a los profilácticos). Se permite la anticoagulación profiláctica para la permeabilidad del acceso venoso siempre que la actividad de los agentes produzca INR
• Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis de Bevacizumab.
• Antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación gastrointestinal (GI) o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de obstrucción intestinal y/o signos o síntomas clínicos de obstrucción GI, incluida la enfermedad suboclusiva relacionada con la enfermedad subyacente o el requerimiento de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los participantes con signos/síntomas de síndrome suboclusivo/oclusivo/obstrucción intestinal en el momento del diagnóstico inicial pueden inscribirse si han recibido tratamiento definitivo (quirúrgico) para la resolución de los síntomas.
• Antecedentes de proceso inflamatorio intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluidos, entre otros, enfermedad de úlcera péptica, diverticulitis o colitis.
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían cumplir con los requisitos del estudio o comprometer la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist.) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Antecedentes de reacciones anafilácticas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab o bevacizumab.
• Pacientes con várices no tratadas o tratadas de forma incompleta con sangrado o alto riesgo de sangrado. Los pacientes deben someterse a una esofagogastroduodenoscopia (EGD), y todos los tamaños de várices (pequeñas a grandes) deben evaluarse y tratarse según el estándar de atención local antes del registro en el estudio. Los pacientes que se hayan sometido a una EGD en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio no necesitan repetir el procedimiento.
• Ascitis moderada o severa.
• Evidencia de aire libre abdominal que no se explica por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente.
• Herida grave, que no cicatriza o con dehiscencia, úlcera activa o fractura ósea no tratada.
• Historia de encefalopatía hepática.
• Coinfección activa de VHB y VHC. Se considerará que los participantes con antecedentes de infección por el VHC pero que sean negativos para el ARN del VHC por PCR no están infectados por el VHC.
• Antecedentes conocidos de infección por VIH.

• Metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas, no tratadas o en progresión activa. Los pacientes asintomáticos con metástasis del SNC recién detectadas en el cribado son elegibles para el estudio después de recibir radioterapia o cirugía, sin necesidad de repetir el escáner cerebral de cribado. Los pacientes asintomáticos con lesiones del SNC tratadas son elegibles, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

  • La enfermedad medible, según RECIST v1.1, debe estar presente fuera del SNC.
  • El participante no tiene antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal.
  • Las metástasis se limitan al cerebelo o a la región supratentorial (es decir, sin metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo o la médula espinal).
  • No hay evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el inicio del tratamiento del estudio.
  • El participante no se ha sometido a radioterapia estereotáctica en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, radioterapia de todo el cerebro en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, resección neuroquirúrgica en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días de la primera dosis del tratamiento del estudio) de aspirina (>325 mg/día) o tratamiento con dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol.
• Tratamiento crónico diario con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) a excepción de Aspirina 81 mg diarios. Se permite el uso ocasional de NSAID para el alivio sintomático de condiciones médicas como dolor de cabeza o fiebre.

• Dolor relacionado con el tumor no controlado. Los participantes que requieran medicamentos para el dolor deben tener un régimen estable al ingresar al estudio.

  • Lesiones sintomáticas (p. las metástasis óseas o las metástasis que causan pinzamiento nervioso susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No se requiere un período mínimo de recuperación).
  • Lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con un mayor crecimiento (p. metástasis epidural que actualmente no está asociada con la compresión de la médula espinal) debe considerarse la terapia locorregional si corresponde antes de la inscripción.
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia). Participantes con catéteres permanentes (p. PleurX®) están permitidos.
• Hipercalcemia sintomática o no controlada (calcio ionizado >1.5 mmol/L, calcio >12 mg/dL o calcio sérico corregido >LSN)
• Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-α) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

  • Los participantes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio.
  • Pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. fludrocortisona), los corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o el asma, o los corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
• Hipertensión arterial inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica (PA) ≥150 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg), basada en un promedio de ≥ 3 lecturas de PA en ≥ 2 sesiones. Se permite la terapia antihipertensiva para lograr estos parámetros.
• Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.